阿爾茨海默病發病機制及治療進展

賈建平, 王舒衡

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種起病隱匿的神經退行性疾病,主要表現為進行性認知障礙,并伴有多種精神行為癥狀。隨著疾病不斷進展,患者逐漸喪失自我照料能力,在晚期日常生活完全依賴他人,對患者自身、家庭及社會造成了巨大負擔。AD患病率逐年提升,根據本團隊的調查,截至2020年中國60歲以上人口中AD患者患病率達到3.94%,共有AD患者983萬人,占所有癡呆患者的65.23%[1,2]。另一項全國性調查顯示,中國AD患者每年的花費用為1 677.4億美元,并在2050年預計達到1.8萬億美元[3]。因此,AD正成為21世紀全球范圍內具有挑戰性的公共衛生問題之一。然而,AD發病機制復雜,針對疾病病因的新藥研發進展緩慢,缺乏顯效藥物。深入開展AD發病機制及治療方案研究將極大地緩解患者的疾病負擔,促進全社會健康老齡化發展,具有重要意義。

1 AD的主要發病機制

1.1 β淀粉樣蛋白假說及演變

β淀粉樣蛋白(β amyloid protein,Aβ)級聯假說是目前AD發病機制中最為經典的學說,該假說認為淀粉樣蛋白前體經過水解酶分解為Aβ小分子,沉積在老年斑中,隨后通過級聯反應引發一系列病理改變,最終導致患者認知能力下降。Aβ在形成可溶性單體后,可聚集成多種寡聚體與原纖維,最終形成Aβ纖維并沉積在斑塊中。近年研究表明,向大鼠腦中注射Aβ寡聚體可導致大鼠神經元結構與突觸可塑性受損,提示Aβ寡聚體或是AD發病中的重要神經毒性成分。新提出的“β寡聚體假說”正逐漸替代“淀粉樣蛋白級聯假說”。另一方面,Aβ在腦內的生成及清除的平衡機制受到關注。Aβ對血腦屏障具有毒性,破壞血腦屏障的結構并增加通透性,進一步引發Aβ沉積,如低密度脂蛋白受體相關蛋白1(LRP1)可促進Aβ通過血腦屏障外排而清除腦中的Aβ。AD患者中的LRP1下調阻塞了Aβ清除,最終導致Aβ斑塊的增加。值得注意的是,部分研究表明正常老年人大腦中也存在Aβ斑塊,是否單一通過Aβ斑塊對AD進行診斷值得進一步研究。

1.2 Tau蛋白假說及演變

Tau蛋白與腦微管形成相關。激酶的激活使和tau蛋白被過度磷酸化,形成異常折疊,導致腦中正常的微管解聚并形成神經原纖維纏結,從而對細胞的運輸功能、神經傳導及線粒體的功能等造成廣泛的損害。不同種類的磷酸化tau蛋白如p-tau181、p-tau217等在沉積前便可在腦脊液及血漿中檢出,已經成為AD的最重要、且最為靈敏的生物標志物之一。但實驗證明,轉基因小鼠在神經纖維纏結產生之前已經表現出海馬突觸的丟失、海馬小膠質細胞的激活與認知障礙。因而,部分研究者提出,過度磷酸化的tau蛋白在脫離微管后形成的寡聚體tau蛋白可能是AD的毒性成分。寡聚體tau蛋白在大腦中通過內吞作用進入神經細胞,在胞內順行或逆行傳播,并可以在細胞之間播散。但目前寡聚體tau蛋白對AD的作用方式等病理特征未明,仍需要未來進一步研究。

1.3 Aβ與Tau蛋白在AD發病中的協同作用

經典的觀點認為,Aβ激活多種激酶磷酸化tau蛋白,通過突觸損傷、炎癥反應等方式損傷患者的認知功能。但近年的研究發現更多值得探索的細節。AD的發展可以分為兩個時期,Aβ依賴期以及當Aβ積累達到質變后飛速進展的Aβ非依賴期。在非依賴期,相比Aβ,tau蛋白與認知障礙的關系更為密切。tau蛋白結構的改變可以在大腦中傳播,導致非Aβ依賴期的病理進展。這可能部分解釋了為什么在AD已經進展的情況下,單純抗Aβ治療的效果并不令人滿意。研究表明,Aβ在上游誘導tau蛋白過度磷酸化,并通過反饋作用增強Aβ的毒性,從而協同對突觸等結構產生損傷。多項研究展示Aβ和斑塊的存在為tau蛋白提供聚集與復制的微環境,但tau對Aβ沉積的影響仍有爭議。有研究者認為,向小鼠轉入tau相關基因將促使Aβ斑塊增加,也有一些研究表明tau基因轉入會導致小鼠大腦中Aβ斑塊減少。因此,進一步探究Aβ與tau的相互關系,探索抗Aβ與抗tau蛋白治療的聯合應用將可能為AD的治療提供新方向。

1.4 興奮性毒性假說

谷氨酸興奮性毒性是AD較為經典的病理之一。谷氨酸是存在于大腦皮質和海馬體的興奮性神經遞質,介導常見的興奮性突觸傳遞。正常生理條件下,谷氨酸主要與N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受體的離子亞型結合,調控神經細胞鈉、鈣的流動。在AD病理中,過量的谷氨酸導致細胞外鈣離子內流,從而引發神經細胞的凋亡與壞死。AD中谷氨酸的過度激活可能與其攝取障礙相關。早期AD大腦中谷氨酸轉運體GLT-1明顯下降,不能控制細胞外谷氨酸維持低濃度,是谷氨酸引發興奮性毒性的可能原因。NMDA受體的異常亦會導致AD,我們的研究團隊發現過量甲醛抑制NMDA受體,導致興奮性神經遞質缺乏,從而加重記憶下降[4]。

1.5 氧化應激假說

氧化應激在AD發病中扮演重要角色。氧化應激是指活性氧、活性氮與抗氧化劑防御之間失衡。當活性氧、活性氮損傷腦中的DNA、RNA及蛋白質分子時,基因的轉錄受損、突變,蛋白質的轉錄翻譯異常,繼而蛋白質的合成與折疊受到影響,進展內源性抗氧化能力降低、線粒體功能障礙、鈣失調、蛋白質異常積累、蛋白酶體功能和膜受損等多種氧化損傷。神經元細胞耗氧量大,因而更容易受到自由基的損害。在斑塊附近的氧化應激標志物明顯上升,而缺少斑塊的大腦區域沒有明顯觀察到此類現象。

1.6 雌激素假說

AD的發病具有性別差異。絕經后女性比男性更為易感,并且認知能力下降更快。我們研究團隊亦證明激素的水平與認知狀態只在女性中存在相關關系[5]。多項隊列研究發現,絕經期前后婦女接受激素替代療法可能降低AD的發病風險并減緩其進展。這些證據提示雌激素可能在女性AD的發病中發揮作用。雌激素可能通過促進海馬體中突觸可塑性、降低氧化應激,抑制細胞凋亡,從而增強患者的認知能力。

1.7 遺傳與風險因素

1.7.1 基因突變

目前國際公認的主要AD基因突變有APP基因、PS基因及APOE基因等。APP及PS基因突變被認為是顯性遺傳性家族型AD的主要原因;APOE是編碼載脂蛋白E的基因,有3種不同的等位基因型:ε2,ε3及ε4。ε4可增加AD的風險,而ε2與之相反,對AD具有保護作用。本研究團隊已證明APOE對散發型AD與家族性AD的影響。散發型AD患者中24%～45%攜帶有APOEε4等位基因,而非PSEN1/APP基因攜帶的家族性AD患者中44.31%攜帶有APOEε4基因,說明其對遺傳的重要性[6]。我國關于AD家系研究起步較晚,一直到2003年我們團隊才報道了中國第一例PS1突變家系[7]。在此基礎上陸續報道國人基因突變44個[8,9],占世界10%,啟動子區變異53個[10～15],占世界23%,證明了它們不同的致病功能,豐富了世界AD的遺傳圖譜,揭示了中國人AD家系的遺傳規律[16]。同時,本研究團隊也構建了國人基因突變的11種AD小鼠模型,提供了針對中國人基因變異的AD研究工具[17,18]。隨著測序技術的興起,許多新的AD基因風險位點亦被確定。研究團隊積極開展了中國首個大樣本量的全基因組關聯分析(GWAS),發現了4個與AD相關的新風險基因位點,利用風險位點建立了AD預測模型,并在隊列中進行了驗證[19]。這些基因正成為AD遺傳性研究的新熱點,為后續AD發病機制研究提供了新的視角。

1.7.2 風險因素

多種風險因素也會導致AD的發病。血管危險因素包括高血壓病、糖尿病、血脂異常、超重或肥胖、吸煙或有害飲酒、心腦血管疾病等。社會心理因素也在AD的發病中扮演重要角色[20],患有抑郁障礙、睡眠障礙的人群中AD的發病率將分別增加1.9倍與1.6倍。其他疾病如腦外傷、不寧腿綜合征等也會增加AD的發病風險。AD的發病是生理、心理與社會共同作用的結果,老年人虛弱已被證明增加輕度認知障礙的患病。因而,在《中國阿爾茨海默病一級預防指南》中提出,識別和有效管理可控危險因素及加強保護性因素成為預防AD的主要策略[21,22]。

2 AD的治療

2.1 新興藥物治療

2.1.1 靶向Aβ及Tau蛋白的治療

目前基于Aβ病理學的藥物研究方向可分為減少Aβ產生、減少Aβ集聚以及增強Aβ清除三類。

根據淀粉樣蛋白級聯假說,抑制β-分泌酶、γ-分泌酶,調節α-分泌酶將減少Aβ生成。針對β-分泌酶的抑制劑和α-分泌酶的調節劑多處于臨床試驗第2期或第3期,它們已經通過了安全性測試,正在接受AD療效的試驗。關于γ-分泌酶的抑制劑則需要關注其副作用。γ-分泌酶不僅促進Aβ的產生,亦通過Notch等底物在細胞通信和分化中產生作用。抑制γ-分泌酶的藥物因作用于Notch而產生腦實質微出血在內的多種嚴重并發癥。目前研究者正聚焦于在Notch上選擇性抑制γ-分泌酶切割,減少并發癥的產生。另一方面,為了減少Aβ集聚,部分藥物設計了模擬Aβ的肽鏈,如KLVFF,KLVFF可以在AD病理中逐漸取代Aβ,并抑制Aβ纖維的產生,具有良好的應用前景。

近年來研究者們探索了靶向增強Aβ清除的新療法,分為主動免疫療法和被動免疫療法。主動免疫療法通過刺激免疫系統產生內源性抗體,被稱為抗Aβ疫苗。已有報告顯示抗Aβ40的藥物如UB-311能夠改善輕-中度AD患者的認知障礙。但因試驗設計有所不足,這些藥物的有效性仍需進一步檢驗。另一方面,由于患者免疫系統的差異,主動免疫可能產生較低的應答,也可能重新激活T細胞,導致自身組織被攻擊,產生免疫相關的不良反應。被動免疫療法,即抗Aβ人源化單克隆或多克隆抗體補充了這方面的不足。其中代表性的藥物是Aducanumab(BIIB037),它是一種人IgG1單克隆抗體,在前期臨床試驗中被證明對AD患者的認知有積極影響。2021年,美國食品和藥物管理局(FDA)在有爭議的情況下通過加速審批流程重新批準Aducanumab,在學者中引發了激烈討論。2022年,針對Aβ寡聚體的抗體Lecanemab發布3期臨床試驗結果,證明其減少了患者認知能力下降。2023年FDA批準Lecanemab上市,雖然Lecanemab的療效及安全性仍需進一步探索,但不失為一個證明Aβ學說的成功范例。

針對tau蛋白的治療分為tau蛋白過度磷酸化抑制劑、tau蛋白聚集抑制劑及促進tau蛋白清除的免疫療法三類。在2期臨床試驗中,抑制tau蛋白過度磷酸化的藥物被證明沒有減少認知障礙的效果。針對tau蛋白聚集開發的抑制劑TRx0237因被乙酰膽堿酯酶抑制劑干擾而無法成為對癥治療的附加療法,宣告失敗。在此基礎上,一項更高劑量、排除用藥干擾的TRx0237 3期臨床試驗重新啟動。同時,研究者針對tau蛋白清除開發了免疫療法。主動免疫療法如AADvac-1與ACI-35,BIIB076、JNJ-63733657、LY3303560等抗tau蛋白單抗的安全性與穩定性已經得到了證明。然而,tau蛋白清除的免疫療法目前開發進度低于Aβ,3期臨床試驗的tau蛋白免疫療法處于空白。

2.1.2 老藥新用

為了避免新開發的藥物因安全性不足而在臨床試驗階段失敗,一些研究者選擇了已經被FDA批準用于其他適應證的藥物,拓展它們在AD中的應用。這些藥物的副作用已被確定,且臨床數據收集更為容易,被認為在治療AD方面具有更高的成功率。例如,用于治療ADHD的藥物托莫西汀在2期臨床試驗中已被證明具有降低輕度認知障礙患者腦脊液的tau蛋白濃度的作用,正在進行3期臨床試驗。同時,為了降低臨床試驗的成本,選擇更為適合的藥物與靶點,研究者應用人工智能與機器學習等方法,探索已知藥物對未來AD患病率的影響,以及藥物分子靶點對AD患者大腦造成的動態改變,研究結果提示,西地那非、吡格列酮、非布司他和阿替洛爾等藥物可能會降低AD患病風險,這些藥物的療效正在臨床試驗中被確認。隨著新興科技的發展,更多的研究手段將用于輔助AD治療方法的探索,為多靶點治療AD提供可能。

2.2 非藥物干預

面臨AD藥物治療遇到困難的狀況,研究者們正在探索AD的非藥物治療方式。非藥物治療具有副作用小,依從性高,患者及家屬易于接受等優點。2019年,WHO第一次發布了降低認知障礙與癡呆風險的建議,表明生活方式干預將會極大地降低AD患病率[23]我們研究團隊已于2023年發表了一項大樣本、長期隨訪研究,表明堅持健康飲食、規律體育鍛煉、控制煙酒、參與社會活動及積極閱讀思考,將改善老年人的認知能力并減緩癡呆發病[24]。除此之外,多種療法如音樂療法、認知功能訓練、心理干預等在AD患者中亦被證明有效。基于此,2019年主持制定了《認知訓練中國專家共識》,其中,針對健康老年人和輕度認知障礙患者開展認知訓練列為I級推薦[25]。為了使患者可以從生理、心理及社會上得到干預,從而促進疾病的減緩,AD治療需要患者、家屬、醫療機構及社區等各方面共同合作,緊密配合[26]。

綜上所述,數十年對AD研究的不斷深入取得了一定的成果。已有的淀粉樣蛋白級聯假說正逐步轉化為β寡聚體假說,tau蛋白的寡聚體亦被發現對AD發病有所作用,同時,新確認有氧化應激、雌激素等多種病理學說參與AD的發病過程,形成AD多樣化、復雜化的機制。遺傳學與風險因素的研究促進在發病前AD的易感人群的標記,提早AD的干預時間。而針對Aβ及tau蛋白等開發的更多靶向治療藥物一方面證明了AD的病理機制,也借助了更多的新興科技如GWAS、人工智能等,為患者的個體化精準醫療提供可能。從多方面干預AD的非藥物治療也逐漸進入大眾視野。未來,在發病前對高風險AD人群進行一級預防及二級預防,輔以多方面多靶點對AD患者的生理、心理及社會層面進行干預,可能減緩甚至改善AD患者的認知衰退,進一步降低AD的患病率,向健康中國的建設邁出新的一步,值得期待。