脂聯素與腦小血管病相關性的研究進展

王浩川，李紅芳

脂聯素與腦小血管病相關性的研究進展

王浩川1，李紅芳2

1.濟寧醫學院臨床醫學院，山東濟寧 272067；2.濟寧醫學院附屬醫院神經內科，山東濟寧 272007

腦小血管病是指各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征。脂聯素是一種由脂肪細胞分泌的單體糖蛋白。研究表明，脂聯素對心血管具有一定的保護作用。本文對脂聯素與腦小血管病相關性的研究進展進行綜述，以強化人們對腦小血管病發病機制的認識。

腦小血管病；脂聯素；脂聯素受體；腦卒中

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征，是復雜且具有較強異質性的一大類腦血管綜合征。患者的血管和腦實質結構會發生改變，從而表現出不同的臨床及神經影像學特征。近年來，CSVD在人群中所占比例逐年升高，造成患者運動功能喪失、認知能力下降，甚至導致殘疾。脂聯素（adiponectin，APN）是一種由脂肪細胞分泌的單體糖蛋白，其對心血管具有一定的保護作用。本文對APN與CSVD相關性的研究進展進行綜述，以強化人們對CSVD發病機制的認識。

1 CSVD

1.1 概述

CSVD是一組由不同病理因素導致的腦部小血管病變的總稱，因CSVD受累血管體積較小，無法在體內單獨觀察，臨床主要通過病理檢查或顱腦磁共振成像等方法對其進行診斷[1]。CSVD的常見發病原因和危險因素包括年齡、高血壓、分支動脈粥樣硬化、腦淀粉樣血管病、腦靜脈膠原病、輻射暴露、血管炎、感染及遺傳疾病等，其發病通常是多因素共同作用的結果[2]。CSVD的臨床表現主要為腦卒中、認知功能障礙及情感障礙等；其影像學特征主要表現為腔隙性腦梗死、腦萎縮、腦白質病變、血管周圍間隙擴大及腦微出血等[3]。研究表明，約25%的急性缺血性腦卒中由CSVD造成，CSVD引起的腦卒中起病更迅速，且短期預后較其他類型腦卒中更差[4]。目前，CSVD導致的癡呆占全球癡呆病例總數的45%，是導致癡呆的第二大危險因素[5]。

1.2 發病機制

Wardlaw等[6]將CSVD分為小動脈硬化CSVD、散發性和遺傳性腦淀粉樣血管病、不同于腦淀粉樣血管病的遺傳性或非遺傳性小血管疾病、炎癥和免疫介導的CSVD、腦靜脈膠原病及其他CSVD等。研究發現，CSVD可導致腦實質損傷、彌漫性軸突損傷、脫髓鞘及少突膠質細胞丟失，亦會造成腦血流減少、大腦自我調節受損及血–腦脊液屏障通透性增加[7]。Di等[8]通過蛋白質組學和生化分析研究發現，不同類型的單基因疾病之間共享疾病途徑，通常涉及細胞外基質功能的損害。遺傳研究表明，散發性CSVD高度遺傳，特別是在年輕的腦卒中患者中，推測單基因疾病基因的常見變異可能促進某些CSVD亞型的疾病進程[9]。炎癥因子在CSVD的發病中起重要作用。段雅鑫等[10]研究推測，炎癥可能通過破壞緊密連接蛋白、重塑細胞外基質、激活膠質細胞等途徑參與CSVD的發生發展。人體內C反應蛋白和超敏C反應蛋白可促進動脈粥樣硬化的炎癥反應，其可與脂蛋白結合激活補體系統，產生大量的攻擊復合體，損傷血管內膜和血–腦脊液屏障。C反應蛋白也能直接通過誘導途徑增加CSVD的發病風險[11]。Mu等[12]對CSVD患者的血清白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等進行檢測并分析其相關性，結果發現血清IL-6、TNF-α水平升高與CSVD患者認知功能障礙風險增加顯著相關。

2 APN

2.1 概述

APN是一種分子量為28～30kDa的單體糖蛋白，由244個氨基酸構成，主要由脂肪細胞分泌，巨噬細胞、淋巴細胞、內皮細胞和上皮細胞等也會產生APN。人體血漿中的APN濃度為5～30μg/ml，占血漿蛋白總量的0.01%～0.05%[13]。APN包含一個N端信號序列、一個非同源或高變區、一個包含22個膠原重復序列的膠原結構域及一個C端c1q樣球形結構域，其經翻譯后修飾為低分子量三聚體、中分子量六聚體和高分子量多聚體等不同的多聚體[14]。研究表明，具有二硫鍵氧化還原酶活性的A-類蛋白的內質網定位功能是APN多聚化的關鍵[15]。APN主要存在于外周循環中，最初認為其不能通過血–腦脊液屏障。但Gagliardi等[16]研究證實，人腦脊液中存在APN，但濃度極低，約為血清濃度的1‰。Qi等[17]給予C57Bl/6J小鼠靜脈注射APN，發現在其腦脊液中存在APN，表明有極少量的APN通過循環系統穿過血–腦脊液屏障到達腦脊液，調節各種生理功能，其中以三聚體和六聚體較多。近年來，研究發現APN受體在許多大腦區域高度表達，尤其是在下丘腦中表達最高，大腦中的APN在飲食調節和能量平衡中起關鍵作用，但其在顱內的確切作用機制尚不明確，推測可能具有保護血管和神經、抗炎、調節脂質、抗動脈粥樣硬化及葡萄糖代謝等功能[18]。

2.2 APN受體及其信號通路

人APN受體分為脂聯素受體（adiponectin receptor，AdipoR）1、AdipoR2和T-鈣黏蛋白受體。AdipoR1和AdipoR2在人的大腦、肝臟、肌肉和脂肪組織中表達較高，是介導球狀和全長APN的主要受體[19]；而T-鈣黏蛋白受體主要分布于心臟及血管平滑肌細胞上，目前相關研究較少。AdipoR1和AdipoR2屬于7次跨膜（7TM）受體家族，具有細胞外羧基末端和細胞內氨基末端，且含有一個由3個組胺殘基配位的鋅結合催化位點，位于質膜內表面附近[20]。APN與AdipoR1和AdipoR2結合后可引發一系列組織依賴性信號傳導，從而調節機體代謝[21]。有研究者在循環APN水平中觀察到性二態現象，其中男性低于女性；但腦脊液中的APN與受體沒有性二態性，其在中樞神經系統的能量調節中起關鍵作用[22]。

APN激活的信號分子主要包括AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、p38絲裂原激活的蛋白激酶（p38 mitogen-activated proteinkinase，p38 MAPK）、胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）和過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARa）等[23]。一種包含pleckstrin同源結構域、磷酸酪氨酸結合結構域和亮氨酸拉鏈基序的銜接蛋白APPL1是APN信號傳導的關鍵蛋白，其既能與APN受體結合，又能作為受體與其下游信號分子連接[24]。研究表明，APN受體的C端胞外結構域與APN發生相互作用，N端胞質結構域與APPL1發生相互作用[25]；APPL1是APN誘導AMPK、p38 MAPK及ERK1/2-MAPK信號通路之必需。在動物模型中，AdipoR1通過AMPK信號通路發揮作用，而AdipoR2通過PPARa信號通路發揮作用，二者雖不同但也有密切關聯。AMPK、PKB等信號分子通過與AdipoR1和AdipoR2的鋅結合基序結合，在靶向組織中啟動一系列下游信號傳導，介導并增加AMPK和p38 MAPK的磷酸化，增加PPARa配體活性，調控脂肪酸氧化、能量消耗及代謝控制[19]。APN也能通過AMPK途徑激活一氧化氮的生成，通過環磷酸鳥苷依賴性途徑發揮作用。

3 APN與CSVD的相關性

APN對心血管系統具有保護作用。研究表明，與CSVD發生有關的APN相關途徑包括cAMP/cAMP依賴性蛋白激酶信號通路、cAMP反應元件結合蛋白/腦源性神經營養因子信號通路[26]。Wang等[27]研究發現，APN可通過Janus激酶、JAK-STAT信號通路減輕海馬HT22細胞中的氧和葡萄糖剝奪，保護其免受線粒體氧化應激和凋亡，減輕腦部損害。APN作為一種具有抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化、抗炎和調脂等多種作用的血漿蛋白，可能與AdipoR1和AdipoR2降低細胞內固有的神經酰胺酶活性有關[28]。

低脂聯素血癥是腦血管疾病的獨立危險因素。低脂聯素血癥患者在遭受缺血性損傷時，其死亡風險增大。研究表明，晚期顱內動脈粥樣硬化患者在缺血6～12h時表現出較低的血漿APN水平[29]。Song等[30]研究證實，在大鼠缺血-再灌注后，APN能夠提高1型糖尿病大鼠的神經評分，并減少梗死面積，提示在缺血早期促進AdipoR1表達及在晚期補充APN可減輕糖尿病患者的缺血性腦損傷。Zhang等[31]通過APN細胞治療分析基因修飾在大鼠神經元中的作用，證實APN可改善微血管的行為功能和密度，減少梗死面積，降低腦細胞的凋亡率。研究發現，APN基因敲除組大鼠在大腦缺血-再灌注后白細胞黏附明顯高于對照組，黏附于內皮的活化白細胞釋放毒性介質，損害周圍血管或實質細胞，或誘導血液流變學改變和加速血栓形成，導致血小板聚集[32]。此外，APN似乎可通過降低C反應蛋白、IL-6、TNF-α等炎癥標志物水平發揮保護神經的作用。相反，高水平的炎癥級聯因子能抑制APN的產生，提示其具有雙向調節作用[33]。在腦缺血大鼠中，APN的保護作用與炎癥小體NLRP3水平降低有關。另有研究證實，基因敲除小鼠表現出與β淀粉樣蛋白增加、Tau蛋白磷酸化、神經炎癥和神經變性相關的記憶衰退，有典型的癡呆癥改變，推測APN可能與認知改變相關[34]。

4 總結與展望

近年來，隨著人類壽命不斷提高，CSVD發病率也逐年升高，增加患癡呆、腦卒中及殘疾的風險。目前，人們對CSVD發病機制和危險因素的認識越來越多，但仍有諸多內容尚未明確。APN是CSVD發病機制和危險因素研究的熱點之一；但就目前而言，仍需更多的基礎及臨床研究證實大腦中的APN受體傳導及特異性受體在CSVD發病、治療中的作用，從而盡可能早發現、早治療CSVD，降低患者的致殘率，提高其生存率。

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（2022–11–07）

（2023–07–19）

R743

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.029

山東省濟寧市重點研發計劃項目（2022YXNS051）

李紅芳，電子信箱：malin-lhf@163.com