Ki-67標記指數與原發可切除胃腸間質瘤臨床病理特征和預后的關系

李旭華 陳玉蘭 賴 芳

福建省光澤縣醫院病理科 354100

胃腸間質瘤(Gastrointestinal stromal tumor, GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤之一,原發可切除GIST惡性潛能的精準判定是了解腫瘤生物學特性和評估預后的主要依據,并直接決定著術后是否需要行分子靶向藥物輔助治療及其治療時限[1]。目前,判定原發可切除GIST惡性潛能也就是其復發風險(危險度分級)的主要指標是腫瘤原發部位、腫瘤大小、核分裂象計數和有無腫瘤破裂等,現有的GIST危險度分級標準包括中國臨床腫瘤學會專家共識標準、WHO標準和AFIP標準都是基于以上不同指標組合而成[2-3],但精準性仍有待提高。Ki-67標記指數是病理科常用的一種增殖細胞標記物,已被證實能夠客觀、定量反映腫瘤細胞增殖活性,但其在預測GIST惡性潛能、臨床病理特征及其預后方面的研究較少[4]。本文通過分析74例原發可切除GIST患者腫瘤Ki-67標記指數與臨床、病理和復發的關系,以期為更加精準評估GIST生物學特性和預后提供可參考資料。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取我院2010年1月—2022年3月明確病理診斷的74例原發可切除GIST患者的臨床、病理和隨訪資料,依據術后病理Ki-67標記指數不同劃分為兩組。高Ki-67組21例,男13例、女8例;年齡28～65歲,平均年齡(51.6±10.7)歲;原發腫瘤部位:胃12例、小腸9例。低Ki-67組53例,男28例、女25例;年齡26～68歲,平均年齡(52.3±11.2)歲;原發腫瘤位:胃36例、小腸17例。兩組性別、年齡和原發部位等一般資料方面差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者均遵循中國臨床腫瘤學會胃腸間質瘤診療指南來決定是否需要行術后輔助治療及其治療時限。本研究通過醫學倫理委員會批準,因未對患者常規診療方案進行干預,故未特意取得患者及家屬知情同意。

1.2 診斷標準 GIST診斷標準參照中國臨床腫瘤學會2020版胃腸間質瘤診療指南[2]中GIST病理診斷流程,以CD117、DOG1免疫組化標記為主,必要時結合KIT/PDGFRA基因突變檢測作出病理診斷。

1.3 選擇標準 納入標準:符合GIST病理診斷標準;術前判定為原發可切除GIST并行內鏡或外科手術(開腹或腹腔鏡手術)切除。排除標準:術中肉眼腫瘤殘留(R2手術);中高復發危險度GIST術后未遵照指南標準進行輔助治療(未使用分子靶向藥物進行輔助治療者、未遵照指南選用合理的分子靶向藥物者、輔助治療時限未遵照指南者);病理報告不規范者(如未包括本研究所涉及的主要病理參數者);術后失訪者。

1.4 指標收集 (1)人口學特征:性別、年齡;(2)大體標本:原發部位、大小、形狀;(3)手術方式:內鏡(電子胃鏡、腸鏡)、腹腔鏡、開腹手術;(4)有無術后輔助治療;(5)組織學類型:梭形細胞型、上皮樣型和混合型;(6)核分裂象計數:每50個高倍視野(HPF)下核分裂數;(7)危險度分級:按中國胃腸間質瘤指南標準劃分為極低危、低危、中危和高危;(8)Ki-67標記指數:用 SP法行免疫組化檢測 Ki-67 表達,至少評價100個腫瘤細胞,并以陽性細胞數的百分數表示,以10%為界分為<10%和≥10%兩組;(9)其他病理學參數:腫瘤有無壞死、有無浸潤、瘤細胞異型性、手術切緣、淋巴結轉移情況;(10)隨訪資料:有無復發及復發時間。

2 結果

2.1 兩組不同Ki-67標記指數GIST患者臨床病理特征和預后比較 高Ki-67組腫瘤最大徑更大、核分裂象計數更高、危險度分級屬高危和中危者的比例更高、分葉狀或不規則狀比例更高、發生腫瘤性浸潤(脈管、神經浸潤)比例更高、腫瘤性壞死比例更高、瘤細胞異型性屬中度和重度的比例更高(P<0.05)。兩組患者性別、年齡、原發腫瘤部位、手術方式、組織學類型、手術切緣、淋巴結轉移等指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組不同Ki-67標記指數GIST患者臨床病理特征和預后比較

2.2 兩組不同Ki-67標記指數GIST患者生存曲線比較 Kaplan-Meier法Log-Rank檢驗生存分析發現,高Ki-67組患者無復發生存率顯著低于低Ki-67組,差異具有統計學意義(χ2=8.837,P=0.003)。高Ki-67組無復發生存時間均數為68.169個月(95%CI:51.817～84.521),低Ki-67組無復發生存時間均數為111.264個月(95%CI:94.975～127.553)。高Ki-67組中位無復發生存時間為58個月(95%CI:46.394～69.606),低Ki-67組中位無復發生存時間為94個月(95%CI:76.920～111.080)。見圖1。

圖1 兩組不同Ki-67標記指數GIST患者生存曲線比較

3 討論

原發可切除GIST術后是否需要輔助治療及其治療時限主要取決于腫瘤生物學特性亦即其惡性潛能,當前國內外主要采用腫瘤大小、原發部位和核分裂象以及有無腫瘤破裂來綜合評估原發GIST的危險度分級,一般來說極低危和低危GIST根治術后無須進行輔助治療,而中等危險度和高危GIST根治術后必須進行不同時限的輔助治療[2]。但是,目前原發GIST危險度分級標準仍有不足,存在低估和高估GIST復發風險的可能,納入更多有潛在價值的病理因素進行分析評估可能有助于更加精準客觀評估其惡性潛能和預后[5]。

Ki-67標記指數作為判定腫瘤細胞增殖狀態的一種指標,已被證實與乳腺癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤等在內的多種腫瘤惡性程度有關,影響著腫瘤的生長、浸潤、復發、轉移[6]。前期,盡管已經存在少部分關于Ki-67標記指數與GIST相關性的研究,但不同研究之間得出的結果并不完全一致,仍缺乏系統全面的客觀評價。本文結果發現,高Ki-67組腫瘤最大徑更大、核分裂象計數更高、危險度分級屬高危和中危者的比例更高、分葉狀或不規則狀比例更高、發生腫瘤性浸潤(脈管、神經浸潤)比例更高、腫瘤性壞死比例更高、瘤細胞異型性屬中度和重度的比例更高(P<0.05),同時高Ki-67組患者無復發生存率低于低Ki-67組,這就提示高Ki-67標記指數預示著胃腸間質瘤腫瘤細胞增殖更活躍、惡性程度及術后復發風險更高。Bülbül等[7]認為,高Ki-67標記指數與腫瘤部位相關,多見于網膜、系膜、結直腸等處。本文中病例未涉及胃腸道外間質瘤和結直腸間質瘤,因為這部分病例臨床更為少見,在分析Ki-67標記指數與原發腫瘤部位(胃、小腸)關系時并未見之間的差異性。Liang等[8]則認為Ki-67標記指數可以彌補現有GIST危險度分級標準的不足,尤其是在低危GIST患者預后評估中更有潛在意義。另外,國內外不同研究之間所采用或所得出的Ki-67標記指數劃分高低表達的截斷值并不相同。Jeong等[9]研究表明Ki-67標記指數>5%會增加GIST患者的復發風險。而Zhao等[10]則認為,Ki-67標記指數>8%則提示復發風險高。以上研究表明,關于判定GIST危險度的Ki-67標記指數最佳截斷值仍值得后續深入探討。

綜上所述,Ki-67標記指數與胃腸間質瘤臨床、病理特征和預后相關,高Ki-67標記指數預示著胃腸間質瘤細胞增殖更活躍、惡性程度及術后復發風險更高。但本研究局限性在于單中心小樣本病例資料回顧分析,研究結論的客觀性仍有待今后通過多中心大樣本前瞻性研究進一步進行驗證。