CalliSpheres載藥微球栓塞介入聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期肝癌患者的效果

胡訓(xùn)豪 黃小鋒 吳保興 張宏文

廣東省珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院介入醫(yī)學(xué)科 519000

肝癌的發(fā)病率居全國(guó)惡性腫瘤的第4位,病死率居第2位[1]。由于早期肝癌的癥狀隱匿,因此絕大部分肝癌患者在確診時(shí)多處于中晚期。肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)為治療晚期肝癌的首選方法,然而在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),栓塞術(shù)后缺血、缺氧會(huì)導(dǎo)致腫瘤新生血管的形成,為治療失敗的一大因素。甲磺酸阿帕替尼(商品名“艾坦”)是由江蘇恒瑞醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)的栓塞微球藥物,可抑制腫瘤血管的生成,該藥已被證實(shí)治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期卵巢癌[2]、晚期胃癌[3]的效果良好。本文旨在探討艾坦用于輔助治療晚期肝癌的療效及腫瘤失敗的風(fēng)險(xiǎn),故展開如下討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)倫理審批,選擇2021年6月—2022年6月于我院接受治療的69例晚期肝癌患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為DEB組34例和艾坦組35例。其中DEB組男22例,女12例,年齡55～75歲,平均年齡(65.80±6.72)歲;BMI 18～26kg/m2,平均BMI(22.36±2.10)kg/m2;病因:酒精性肝癌10例,乙肝性肝癌18例,丙肝性肝癌6例;Child-Pugh分級(jí):A級(jí)13例,B級(jí)21例。艾坦組男20例,女15例,年齡56～78歲,平均年齡(66.10±7.01)歲;BMI 18～25kg/m2,平均BMI(22.40±1.52)kg/m2;病因:酒精性肝癌9例,乙肝性肝癌20例,丙肝性肝癌6例;Child-Pugh分級(jí):A級(jí)11例,B級(jí)24例。兩組一般資料比較無明顯差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)晚期肝癌[4],接受藥物治療;(2)Child-Pugh A/B級(jí)且根據(jù)ECOG評(píng)分<3分;(3)無化療禁忌證;(4)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有其他重要功能障礙者;(2)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶者;(3)凝血功能異常者;(4)混合性肝癌者;(5)合并肝昏迷、肝性腦病者。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)在臨床試驗(yàn)期間死亡患者;(2)因各種原因未完成治療方案者。

1.2 方法 DEB組給予CalliSpheres載藥微球栓塞(DEB)介入治療。在大腿根部行 Seldinger 改良血管穿刺術(shù),消毒后穿刺皮膚,將導(dǎo)管插入股動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈,最后進(jìn)入肝動(dòng)脈,盡量將導(dǎo)管插入肝癌組織的供血血管;行肝動(dòng)脈造影,經(jīng)微導(dǎo)管向肝癌組織供血?jiǎng)用}注入DEB,加入表柔比星(浙江海正藥業(yè),H20183145,10mg)60～80mg,然后閉塞靶動(dòng)脈,阻斷腫瘤組織血供,緩慢釋放藥物。栓塞終點(diǎn):栓塞劑于導(dǎo)管尖端停滯或反流,腫瘤門靜脈小分支顯影,術(shù)后造影腫瘤染色消失及主干血管保留。每月接受1次介入治療,共計(jì)3次治療。艾坦組:在此基礎(chǔ)上增加甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥,H20140104,0.375g/片)治療,250mg/次,1次/d,分別于每日餐后30min用溫水送服。兩組患者均接受3個(gè)月的治療,隨訪觀察至患者治療結(jié)束后。

1.3 觀察指標(biāo) (1)腫瘤蛋白:于治療前、治療3個(gè)月后,獲得肝癌活檢組織提取蛋白水平,采用ELisa試劑盒(武漢博士德生物工程)測(cè)定亮氨酸拉鏈EF-hand結(jié)構(gòu)域跨膜蛋白1(LETM1)、波形蛋白(Vimentin)、N-鈣蛋白(N-cadherin)水平。(2)血管生成相關(guān)指標(biāo):于治療前、治療3個(gè)月后,分別采集患者的靜脈血3ml,離心后取得血清樣本待檢,采用ELisa法測(cè)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、微血管密度(MVD)水平及VEGF。(3)腫瘤標(biāo)志物:于治療前、治療3個(gè)月后,分別采集患者的靜脈血3ml,離心后取得血清樣本待檢,采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清AFP、GP73、AFP-L3。(4)肝功能:于治療前、治療3個(gè)月后,分別采集患者的靜脈血3ml,離心后取得血清樣本待檢,采用生化分析儀(邁瑞B(yǎng)S-280)測(cè)定TBIL、ALT。

2 結(jié)果

2.1 兩組腫瘤蛋白對(duì)比 治療前,兩組的Vimentin、LETM1、N-cadherin水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療3個(gè)月后,兩組的Vimentin、LETM1、N-cadherin水平均較治療前下降,且艾坦組顯著低于DEB組(P<0.05),見表1。

表1 兩組腫瘤蛋白對(duì)比

2.2 兩組血管生成相關(guān)指標(biāo)對(duì)比 治療前,兩組的血清bFGF、VEGF水平及MVD比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療3個(gè)月后,兩組的血清bFGF、VEGF水平及MVD均較治療前下降,且艾坦組顯著低于DEB組(P<0.05),見表2。

表2 兩組血管生成相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物對(duì)比 治療前,兩組的血清AFP、GP73、AFP-L3水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療3個(gè)月后,兩組的血清AFP、GP73、AFP-L3水平均較治療前下降,且艾坦組顯著低于DEB組(P<0.05),見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物對(duì)比

2.4 兩組肝功能對(duì)比 治療前,兩組的血清TBIL、ALT水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療3個(gè)月后,兩組的血清TBIL、ALT水平均較治療前下降,且艾坦組顯著低于DEB組(P<0.05),見表4。

表4 兩組肝功能對(duì)比

3 討論

80%的早期肝癌無典型變化,確診時(shí)多處于中晚期[5],此時(shí)已無法行根治術(shù)。因此選擇有效的治療方案已延長(zhǎng)晚期肝癌的患者的生存周期是臨床亟待解決的問題。

本文發(fā)現(xiàn)DEB介入降低患者惡性生物學(xué)行為和血清標(biāo)志物的效果更好。究其原因,DEB的載藥微球有可變彈性的特點(diǎn),其可壓縮變小,達(dá)到肝靶血管后可恢復(fù)自身形態(tài),同時(shí)微球之間可相互聚集以阻塞血管,且微球可在肝臟腫瘤組織中長(zhǎng)期釋放化療藥物,持續(xù)性地發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。能同時(shí)通過藥物殺傷腫瘤細(xì)胞和通過栓塞引起癌細(xì)胞組織缺氧死亡兩個(gè)過程抑制腫瘤生長(zhǎng)。由于肝癌病變的特殊性,其癌細(xì)胞增殖和血供相對(duì)更為活躍,DEB難以徹底消滅癌細(xì)胞,為治療失敗的一個(gè)重要因素[6]。艾坦是抗血管生成藥物,通過拮抗VEGF-2受體阻止正常人體血管和腫瘤組織的血管生成,有利于體內(nèi)的VEGF水平抑制,在DEB后應(yīng)用能更快地控制腫瘤生長(zhǎng),抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)生長(zhǎng)行為,同時(shí)降低相關(guān)生物標(biāo)志物的表達(dá)。

此外本文發(fā)現(xiàn)DEB介入聯(lián)合艾坦能有效抑制晚期肝癌患者的腫瘤部位的血管增殖,并可促進(jìn)其肝功能改善。筆者認(rèn)為,DEB將管道置入腫瘤組織的供血?jiǎng)用}中,并注入載藥微球栓塞進(jìn)行化療,載藥微球同時(shí)具有載藥和栓塞的作用,能長(zhǎng)久穩(wěn)定地釋放藥物、精準(zhǔn)栓塞腫瘤的供養(yǎng)血管,抗癌藥物長(zhǎng)時(shí)間作用于腫瘤組織,可導(dǎo)致腫瘤持續(xù)性壞死。再聯(lián)合艾坦,通過高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)胞內(nèi)的VEGF-2與ATP結(jié)合位點(diǎn),能抑制酪氨酸激酶的生成,從而抑制腫瘤組織新生血管的生成,聯(lián)合治療的方式具有更優(yōu)的腫瘤殺傷效應(yīng),促進(jìn)患者的肝功能改善。另有劉震坤等[7]的報(bào)道顯示,DEB聯(lián)合艾坦可顯著抑制血管生成與癌細(xì)胞增殖侵襲,降低腫瘤的惡性生物學(xué)行為,與本文結(jié)果相似,除此之外,該報(bào)道還顯示艾坦組治療 3 個(gè)月后總有效率顯著高于DEB組(65.85%>41.46%),治療后 9 個(gè)月、12 個(gè)月生存率(64.10%、51.28%)顯著高于DEB組(41.03%、28.21%),其還表示,聯(lián)合治療方案的不足是會(huì)導(dǎo)致心臟毒性、血壓升高等不良反應(yīng)增多。

綜上所述,DEB介入聯(lián)合艾坦用于治療晚期肝癌,可顯著降低腫瘤的惡性生物學(xué)行為和其血清標(biāo)志物,并抑制血管生成和增殖,改善患者的肝功能。