吉非替尼聯合吉西他濱+順鉑治療晚期非小細胞肺癌患者的療效及安全性

閆源淵，邢國強，楊懷成，張緩

渭南市第一醫院1藥劑科，2腫瘤科，陜西 渭南 714000

3西安市閻良區人民醫院藥劑科，西安 7100890

肺癌是呼吸系統常見惡性腫瘤之一，多發于老年人群，其中非小細胞肺癌占全部肺癌的80%，居中國大中型城市惡性腫瘤死因首位，多由吸煙、大氣污染、肺部感染等引起，患者可能出現咳血、發熱、食欲下降、胸部疼痛、呼吸困難等癥狀[1-2]。由于非小細胞肺癌細胞生長和增殖較慢，早期缺乏特異性表現，發生擴散轉移時已進展至晚期，無法再進行手術治療，患者多選擇放化療來延長生存期[3]。目前，吉西他濱聯合順鉑是治療晚期非小細胞肺癌的標準方案之一，但不良反應明顯，耐受性較差，預后恢復效果不佳[4]。隨著肺癌分子靶向治療研究的不斷深入，目前已針對不同靶點研發出相應藥物并應用于臨床，吉非替尼是一種表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有用藥方便、特異度高、癥狀緩解快等優點，對晚期非小細胞肺癌具有明顯的抗腫瘤活性，相對于傳統化療藥物，可明顯延長患者的生存期[5-6]。本研究探討吉非替尼聯合吉西他濱和順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年6 月至2022 年6 月渭南市第一醫院收治的晚期非小細胞肺癌患者。納入標準：①符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018 版）》[7]中關于晚期非小細胞肺癌的診斷標準，并經病理學檢查確診；②既往未接受過抗腫瘤治療；③對本研究所用藥物無過敏反應。排除標準：①既往存在放化療治療史；②合并心肝腎器官功能障礙；③合并精神疾病。依據納入和排除標準，本研究共納入80例晚期非小細胞肺癌患者，依據治療方案的不同分為對照組和觀察組，每組40 例，對照組患者給予吉西他濱+順鉑治療，觀察組患者給予吉非替尼聯合吉西他濱+順鉑治療。兩組患者性別、年齡、病程、病理類型、EGFR突變情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者給予吉西他濱+順鉑治療，第1、8天，注射用吉西他濱1 g/m2靜脈滴注；第1～3 天，注射用順鉑25 mg/m2靜脈滴注。21 天為1 個療程，共治療2 個療程。

觀察組患者給予吉非替尼聯合吉西他濱+順鉑治療，吉西他濱和順鉑使用方法同對照組，吉非替尼片0.25 g 口服，每天早餐后服用，連續治療2個療程。

1.3 觀察指標和評價標準

①依據實體瘤療效評價標準[8]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解，病灶完全消失，至少持續1個月；部分緩解，所有可測量目標病灶的直徑總和與基線相比減少≥30%，至少持續1 個月；疾病穩定，所有可測量目標病灶的直徑總和與基線相比減少＜30%或增加＜20%；疾病進展，所有可測量目標病灶的直徑總和與基線相比增加≥20%或出現新病灶。客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）例數/總例數×100%。②治療前后，抽取兩組患者空腹靜脈血4 ml，3000 r/min 離心8 min，分離血清，采用化學發光法檢測兩組患者腫瘤標志物水平，包括細胞角質蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）。③比較兩組患者治療期間的不良反應發生情況，包括皮疹、腹瀉、貧血、惡心嘔吐、骨髓抑制、轉氨酶升高。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的客觀緩解率為70.00%（28/40），高于對照組患者的47.50%（19/40），差異有統計學意義（χ2=4.178，P=0.041）。觀察組患者的疾病控制率為95.00%（38/40），高于對照組患者的80.00%（32/40），差異有統計學意義（χ2=4.114，P=0.043）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CYFRA21-1、NSE、CA19-9 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CYFRA21-1、NSE、CA19-9 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清CYFRA21-1、NSE、CA19-9 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 不良反應發生情況的比較

觀察組患者皮疹、腹瀉發生率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。兩組患者貧血、惡心嘔吐、骨髓抑制、轉氨酶升高發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應發生情況的比較

3 討論

研究顯示，吸煙、環境、遺傳等因素與非小細胞肺癌的發生有關，患者早期癥狀不明顯，確診時往往已進展至中晚期，腫瘤細胞已發生轉移和擴散，手術治療難度較大，故臨床常采用化療治療晚期非小細胞肺癌[9]。吉西他濱和順鉑在非小細胞肺癌的治療中應用廣泛，其中吉西他濱可直接破壞腫瘤細胞，并抑制腫瘤細胞的自我修復；順鉑可抑制腫瘤細胞DNA 合成，破壞腫瘤細胞的結構和功能[10]。吉西他濱聯合順鉑化療可共同發揮抗腫瘤作用，通過控制腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞轉移，提高腫瘤治療效果，但該方案可引發多種不良反應，如骨髓抑制、惡心嘔吐等，部分患者無法耐受，尤其老年患者免疫力較低，可能出現應答差、治療后腫瘤進展的情況，因而臨床需尋找更加高效可行的方案治療非小細胞肺癌[11]。

近年來，隨著新型化療藥物的研發，紫杉醇、吉非替尼等逐漸應用于肺癌的治療，明顯提高了晚期非小細胞肺癌患者的生存率。杭猛等[12]研究顯示，接受吉非替尼聯合順鉑+依托泊苷治療的晚期非小細胞肺癌患者的客觀緩解率為55.30%，疾病控制率可達91.50%。本研究結果顯示，觀察組患者的客觀緩解率、疾病控制率分別為70.00%、95.00%，與既往研究結果相似，表明晚期非小細胞肺癌患者應用吉非替尼聯合吉西他濱+順鉑治療的效果顯著。分析其原因在于，吉非替尼可抑制腫瘤細胞生長、轉移和新生血管生成，促進腫瘤細胞凋亡，對晚期非小細胞肺癌具有明顯的抗腫瘤活性，可改善患者的臨床癥狀，延長生存時間[13]。

有研究表明，腫瘤發生發展的過程中，腫瘤細胞會分泌、產生多種腫瘤標志物，并以激素、抗原、多肽、蛋白質、癌基因代謝產物等形式廣泛存在于患者機體組織、血液中[14]。CYFRA21-1 主要用于檢測非小細胞肺癌，其在鱗狀細胞癌中高表達，被認為是診斷鱗狀細胞癌的分子標志物；NSE 特異性存在于神經元和內分泌神經內，其與CYFRA21-l均可反映腫瘤細胞的增殖過程，可用于評估惡性腫瘤的治療療效和預后；糖類抗原在肺癌中水平較高，其中以CA19-9 尤為明顯，其屬于腫瘤相關抗原，主要用于評估肺腺癌[15]。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者血清CYFRA21-1、NSE、CA19-9水平均低于對照組，表明晚期非小細胞肺癌患者應用吉非替尼聯合吉西他濱+順鉑治療能夠明顯降低患者的腫瘤標志物水平。分析原因在于，肺癌患者體內EGFR 高表達，其與腫瘤細胞增殖、轉移密切相關，可作為肺癌的治療靶點之一，由此研發的TKI 能夠滲透細胞膜，靶向腫瘤細胞和周圍內皮血管激酶受體的特定部位，抑制酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤細胞生長、增殖并阻斷相關信號通路[16]。吉非替尼屬于EGFR-TKI，可競爭性抑制EGFR 酪氨酸激酶活性，發揮抑制腫瘤細胞增殖、轉移的作用，進而促進腫瘤細胞凋亡[17]。

此外，患者服用藥物后發生過敏反應可引起輕微皮疹、腹瀉等，而皮疹、腹瀉的出現在某種程度上可以反映機體對EGFR-TKI 的應答能力。本研究結果顯示，觀察組患者皮疹、腹瀉發生率均明顯低于對照組，說明晚期非小細胞肺癌患者應用吉非替尼聯合吉西他濱+順鉑治療能夠減少不良反應，這也與吉非替尼能夠特異性阻斷EGFR 通路、促進腫瘤細胞凋亡，從而進一步鞏固化療效果有關。作為靶向治療藥物之一，吉非替尼的優勢在于靶向治療具有高選擇性，不僅能夠有效殺傷腫瘤細胞，且對正常細胞造成的影響十分微小，不良反應較傳統治療小，患者的藥物耐受性明顯增強，其所產生的不良反應經內科對癥治療后可緩解，患者一般情況下均可耐受[18]。

綜上所述，晚期非小細胞肺癌患者應用吉非替尼聯合吉西他濱+順鉑治療效果顯著，能夠明顯降低腫瘤標志物水平，減少不良反應，有益于患者預后的改善。但本研究也存在一定的局限性，如納入的樣本量較少，加之受時間限制，無法反映吉非替尼聯合吉西他濱+順鉑治療晚期非小細胞肺癌的遠期效果，后續將擴大樣本量、延長隨訪時間，以獲取更有說服力的研究結果，從而更好地指導臨床工作。