程序性死亡受體1 抑制劑治療晚期肺癌患者的臨床療效和安全性

李改英，李薇，蘇延軍

北京市房山區良鄉醫院腫瘤內科，北京 1024010

肺癌是全球惡性腫瘤相關死亡的主要原因之一，早期臨床癥狀無特異性，多數患者確診時病情已進展至晚期，較難通過手術根治，因此臨床多采取化療的方式延長患者的生存期[1]。一般臨床主要應用含鉑藥物對晚期肺癌患者進行化療，可在一定程度上延長患者的生存期，但不良反應較大，安全性欠佳[2-3]。隨著近年來中國醫療技術的不斷進步，免疫治療已逐漸成為晚期肺癌的重要治療手段，程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑是臨床常用于治療晚期肺癌的免疫治療藥物，通過靶向PD-1 可有效增強腫瘤患者的免疫功能，進而發揮抗腫瘤效應，在腫瘤治療中具有十分重要的作用[4]。替雷利珠單抗是中國自主研發的抗PD-1 單克隆抗體，其可結晶片段經改造和優化后，與傳統PD-1 相比具有更良好的抗腫瘤活性，且其半數抑制濃度較同類藥物低，更具親和力，目前在多種惡性腫瘤的治療中均得了良好的療效[5]。基于此，本研究探討PD-1 抑制劑替雷利珠單抗治療晚期肺癌患者的臨床療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月至2022 年1 月北京市房山區良鄉醫院收治的肺癌患者。納入標準：①符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018 版）》[6]中肺癌的診斷標準；②經病理檢查確診為肺癌；③TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；④年齡為20～96 歲。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并免疫性或代謝性疾病。依據納入、排除標準，本研究共納入80 例患者，根據治療方法的不同將患者分為對照組和觀察組，每組40 例，對照組患者予以紫杉醇脂質體/培美曲塞+鉑類治療，觀察組患者在對照組的基礎上予以替雷利珠單抗治療。對照組中，男22 例，女18 例；平均年齡（68.56±4.26）歲；TNM 分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期16 例。觀察組中，男25 例，女15 例；平均年齡（68.12±4.36）歲；TNM 分期：Ⅲ期21 例，Ⅳ期19例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者予以紫杉醇脂質體/培美曲塞+鉑類治療。①紫杉醇脂質體+鉑類：第1 天，將135～175 mg/m2紫杉醇脂質體加入500 ml 5%葡萄糖中，靜脈滴注，3 h 內滴注完畢；第1 天，靜脈滴注卡鉑[時間曲線下面積（area under the curve，AUC）=5]，21 天為1 個周期。紫杉醇脂質體用藥前30 min 給予患者靜脈注射5 mg 地塞米松、靜脈注射300 mg西咪替丁、肌內注射50 mg 苯海拉明。②培美曲塞+鉑類：第1 天，500 mg/m2培美曲塞，靜脈滴注；第1 天，75 mg/m2順鉑，靜脈滴注，21 天為1 個周期，順鉑給藥前后給予充分水化治療。治療開始前5天給予患者葉酸片，每日400 μg口服至1個周期結束；首次治療前1 周給予患者肌內注射1000 μg 維生素B12，每隔3 個周期注射1 次；另外還需要在培美曲塞給藥前1 天、給藥當天和給藥后1 天給予地塞米松4.5 mg 口服，每日2 次。

觀察組患者在對照組的基礎上予以替雷利珠單抗治療，每次200 mg，靜脈滴注，21 天為1 個周期。兩組患者均持續治療2 個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

①臨床療效。依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）[7]評估兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，至少持續1 個月；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，至少持續1 個月；疾病穩定（stable disease，SD）：腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶。客觀緩解率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②血清腫瘤標志物水平。分別在治療前和治療2 個周期后采集兩組患者空腹靜脈血6 ml，置于抗凝試管（抗凝劑：乙二胺四乙酸）中，3000 r/min 離心15 min，取上清液，置于-20 ℃冰箱中保存待用。采用電化學發光法檢測糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，儀器選擇IMMULITE 化學發光免疫分析儀。③健康狀態。分別在治療前和治療2個周期后采用卡氏功能狀態評分判定患者的健康狀態，總分為100 分，評分越高表明患者健康狀態越好。④不良反應發生情況。記錄并比較兩組患者的不良反應發生情況，包括胃腸道反應、骨髓抑制、惡心嘔吐、肌痛、甲狀腺功能異常、腎功能異常、肝功能異常。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的客觀緩解率為62.50%（25/40），高于對照組患者的40.00%（16/40），差異有統計學意義（χ2=4.053，P=0.044）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的CEA、CA125、CA19-9 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CEA、CA125、CA19-9 水平均低于本組治療前，觀察組患者的CEA、CA125、CA19-9 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 健康狀態的比較

治療前，兩組患者的卡氏功能狀態評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的卡氏功能狀態評分明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者的不良反應總發生率為40.00%（16/40），與對照組患者的50.00%（20/40）比較，差異無統計學意義（χ2=0.808，P=0.369）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

肺癌患者確診時多處于晚期，出現了遠處轉移，只能通過化療延長其生存期[7-8]。紫杉醇和培美曲塞均是臨床常見的化療藥物，其中紫杉醇屬于抗微管藥物，可通過促進微管蛋白形成、抑制微管蛋白解聚，抑制腫瘤細胞有絲分裂；培美曲塞屬于抗代謝類抗腫瘤藥物，可通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制腫瘤細胞復制。順鉑和卡鉑均是廣泛應用于晚期惡性腫瘤的化療藥物，順鉑與卡鉑的抗腫瘤譜極為相似，均能通過損傷DNA 的方式促使腫瘤細胞凋亡。紫杉醇或培美曲塞與鉑類聯合應用均能發揮協同作用，有助于進一步增強鉑類藥物的穩定性，有效抑制腫瘤細胞生長，在穩定晚期肺癌患者病情方面效果顯著。但目前單純化療在晚期惡性腫瘤治療中可發揮的作用有限，較難延長患者的生存期，增加劑量雖然能夠在一定程度上提升療效，但不良反應也會隨之增加，對穩定病情更為不利[9-10]。近幾年，免疫治療逐漸應用于晚期惡性腫瘤，一定程度上改變了晚期肺癌的治療方式[11-12]。

將腫瘤細胞表達的程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）與T 細胞表面PD-1 相結合，可促使T 細胞受體（T cell receptor，TCR）信號通路磷酸化。PD-1抑制劑進入人體后，可充分阻斷PD-1 通路，進而促使T 細胞盡快恢復活性，同時還能進一步增強免疫應答，調節機體免疫力，從而達到滅活腫瘤細胞及抑制腫瘤細胞生長、轉移的目的，有助于改善患者的預后[13-14]。替雷利珠單抗屬于人源化免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）抗PD-1單克隆抗體，該抗體經改造優化Fc段后較難被巨噬細胞捕獲，一定程度上降低了吞噬作用，可促使更多有活性的T細胞攻擊腫瘤細胞[15-16]。替雷利珠單抗聯合化療治療肺癌，可通過釋放抗原促使樹突狀細胞盡快成熟，增強效應T細胞功能，同時還能激活機體適應性免疫，殺滅腫瘤細胞，進而達到提高疾病緩解率的目的[17-18]。本研究結果顯示，治療后，與接受單純化療的患者相比，接受化療與PD-1抑制劑聯合治療患者的客觀緩解率和卡氏功能狀態評分均更高，血清腫瘤標志物水平更低。提示PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者可提高臨床療效，降低血清腫瘤標志物水平，改善健康狀態。本研究結果還顯示，兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。說明PD-1抑制劑治療晚期肺癌不會增加不良反應發生率，具有一定的安全性。分析主要是因為替雷利珠單抗可促使患者免疫力恢復，進而提高免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷力，且該藥物不良反應較小，可有效保障治療的安全性[19-20]。然而，本研究為回顧性分析且樣本量較少，研究結果可能存在偏倚，且部分藥物相關不良反應可能在院外發生，數據記錄極有可能不完全。建議臨床在后續研究中加大樣本量進行前瞻性分析，并通過長期上門或電話隨訪的方式記錄患者院外不良反應發生情況，從而保障研究結果的真實性、可靠性。

綜上所述，PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者可提高臨床療效，降低血清腫瘤標志物水平，改善健康狀態，且安全性較好。