阿加曲班中間體(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯合成工藝研究

＊張艷秋 楊梓桐 劉波* 蘇祿暉

（1.上海市醫藥學校 上海 200135 2.上海應用技術大學生態技術與工程學院 上海 201418）

1.引言

阿加曲班（圖1），化學名（(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[（3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉基）磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸），系日本三菱制藥株式會社研制生產的一種新型凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結合，可用于缺血性腦梗死急性期病人的抗凝治療[1-7]。

圖1 阿加曲班化學結構式Fig.1 The structure of Agatroban

(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（6）是阿加曲班的重要中間體（圖2），用于構建哌啶片段，傳統工藝方法制備(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯價格昂貴，生產成本高[8-10]。本文對該產品路線進行了修飾：以2-氰基-4-甲基哌啶為原料，在酸性下水解得4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽；后經SOCl2/EtOH酯化得4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（3），經對甲苯磺酸拆分游離抽得化合物6（圖3），該工藝操作安全，工藝簡單，原料價格低廉。

圖2 5的化學結構式Fig.2 The structure of compound 5

圖3 6的合成路線Fig.3 Synthetic route of 6

研究綜合參考相關文獻[10-13]確定(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（6）合成路線，并對關鍵工藝路線進行改進和優化。

2.實驗部分

(1)儀器與試劑

600MHz型核磁共振波譜儀（瑞士Bruker公司），6410液相色譜-質譜聯用儀（美國Agilent），TE6101-L電子天平（德國賽多利斯公司），RE-520旋轉蒸發儀（上海遠懷實業有限公司），WZZ-2S數字式自動旋光儀（上海精若科學儀器有限公司），LT-45°C/-30°C低溫制冷循環器（無錫晟澤理化器械有限公司），對甲苯磺酸（濟南濟濱化工有限公司），濃鹽酸（江蘇旭宏環保科技有限公司），氯化亞砜、二氯甲烷均購自南通永杰化工產品有限公司，丙酮、甲醇及乙醇均購自南通耀鑫化工有限公司。

(2)4甲基2哌啶甲酸鹽酸鹽(2)的制備

操作：在反應釜中，加入400g質量分數為18%的濃鹽酸，控制溫度在10～15℃下，滴加4-甲基-2-氰基哌啶（124.19g，1mol），滴加1h，滴畢后室溫下攪拌30min，升溫至回流（95～100℃），攪拌反應6h。后體系減壓濃縮至200mL，再降溫至25℃，滴加600mL丙酮，攪拌1h，降溫至0～5℃，攪拌析晶2h，過濾，干燥，得到4甲基2哌啶甲酸鹽酸鹽（2），1HNMR:(600MHz,DMSO-d6)δppm12.39(s,1H),7.79(dd,J=7.7,1.9Hz,2H),3.61(m,1H),2.79(dd,J=1.2Hz,2H),1.79(m,1H),1.54-1.60(m,3H),1.31(m,1H)0.86(d,3H);17 5g,收率97.4%（圖4）。

圖4 4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽（2）的制備Fig.4 Preparation of 4-methyl-2-piperinate hydrochloride (2)

(3)4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(3)的制備

操作：將無水乙醇300mL加入反應釜中，攪拌后加入4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽（175g），降溫至0～10℃，并控制在該溫度范圍內滴加氯化亞砜（132.4g）。滴畢，攪拌30min，后升溫至回流，反應2h結束。后常壓濃縮掉乙醇至粘稠，加入400mL二氯甲烷，攪拌下，控溫10～15℃并在該溫度范圍內滴加質量濃度為13%的碳酸鈉水溶液（150mL），攪拌30min，靜置分層。水層以二氯甲烷（400mL）萃取兩次，合并有機層，常壓蒸餾出二氯甲烷，得到無色至淺棕色4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（3）163.2g，1HNMR:4.11(m,2H),1.9Hz,2H),3.61(m,1H),2.79(dd,J=1.2Hz,2H),1.79(m,1H),1.54-1.60(m,3H),1.31(m,1H)1.21(t,3H)0.86(d,3H)，收率97.83%（圖5）。

圖5 4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（3）的制備Fig.5 Preparation of 4-methyl-2 piperidinecarboxylate (3)

(4)4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽(4)的制備

操作：將800mL丙酮、50mL水加入反應釜中，加入4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（163.2g）、對甲苯磺酸（167.4g），升溫至45±5℃，在此溫度下攪拌30min。將反應溶液緩慢降溫至0～5℃，待有大量固體析出，保溫攪拌1h，過濾，干燥，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽（4）302g，1HNMR：7.75(d,2H),7.47(d,2H),4.11(m,2H),1.9Hz,2H),3.61(m,1H),2.79(dd,J=1.2Hz,2H),2.47(s,3H),1.79(m,1H),1.54-1.60(m,3H),1.31(m,1H)1.21(t,3H)0.86(d,3H)，收率92.27%（圖6）。

圖6 4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽（4）的制備Fig.6 Preparation of 4-methyl-2-piperidine ethyl formate p-toluenesulfonate (4)

(5)(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽(5)的制備

操作：將甲醇500g、水60g加入反應釜中，加入4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽（302g），配置成4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽的甲醇溶液；升溫至50～55℃，全溶，緩慢降溫至10℃，以15～20r/min進行攪拌，加入10g(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽（為釜中4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽重量的3%），維持在該溫度下攪拌30min，緩慢降溫至0～5℃，攪拌1h，迅速過濾，得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽（5）80.2g（質譜確認：M+H=172），收率26.6%，過濾后母液待用（圖7）。

圖7 (2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽（5）的制備Fig7.Preparation of ethyl (2R,4R)-4-methyl-2-piperidinecarboxylate P-toluenesulfonate (5)

(6)(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(6)的制備

操作：將二氯甲烷300mL、水300mL加入反應釜中，加入(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽（80.2g），控溫10～15℃下滴加質量分數為13%的碳酸鈉水溶液，直至pH至7～8，攪拌30min，分層。水層用150mL二氯甲烷萃取兩次，合并有機層，濃縮有機層至無餾分，得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（6）38.2g（質譜確認：M+H=172），HPLC純度99.8%，收率95.5%，HPLC手性純度99.9%（圖8）。

圖8 (2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（6）的制備Fig.8 Preparation of ethyl (2R,4R)-4-methylpiperidine-2-carboxylate (6)

3.結果與討論

本研究對阿加曲班中間體(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成工藝進行了優化和改進：

（1）4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽在低溫水解條件10～15℃下，反應條件溫和，易于操作；

（2）4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯可使用成本低廉的氯化亞砜及乙醇低溫0～5℃反應制得，成本低廉；

（3）拆分工藝使用對甲苯磺酸代替L-酒石酸，減少重結晶次數，反應溫度50～55℃，條件溫和容易實現，最終產品純度非常高，且工藝操作安全，工藝簡單，原料價格低廉。

綜上所述，本工藝優點在于在拆分合成（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯時，選用對甲苯磺酸代替L-酒石酸等昂貴的手性拆分試劑，并且對拆分得到的其他構型的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯進行消旋回收利用。對于該工藝條件，通過對4-甲基2-哌啶甲酸乙酯的對甲苯磺酸鹽在溶劑中析晶條件的控制，通過大量晶種的誘導，可以達到手性拆分試劑的效果，同時對拆分剩余構型進行消旋處理，提高了產品的整體收率，生產成本大大降低，最終的產品純度非常高。同時對水解、酯化反應條件進行優化，反應條件溫和，采用這種優化后的合成路線，具有產率高，成本低，節省能源等諸多優點，符合綠色現代化工生產要求，為工業化生產提供實驗依據。