托吡酯聯合丙戊酸鈉在小兒癲癇中的應用

戚利那 姚海明 趙寶喜

[摘要]?目的?探討托吡酯聯合丙戊酸鈉治療小兒癲癇的臨床效果及對血清神經元特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、中樞神經特異蛋白（protein?S100β，S100β蛋白）的影響。方法?回顧性分析2020年5月至2022年5月浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區兒科診治的80例癲癇患兒，采用單盲法分為對照組和試驗組各40例；對照組患兒采用托吡酯治療，試驗組采用托吡酯聯合丙戊酸鈉治療，均連續用藥12周；比較兩組患兒的臨床療效、治療前后癲癇樣放電次數與癲癇發作頻率、NSE、S100β蛋白水平及不良反應發生率。結果?治療后，試驗組患兒的臨床總有效率高于對照組（Z=2.109，P=0.035）；試驗組患兒的癲癇樣放電次數與癲癇發作頻率低于對照組（P<0.001）；試驗組患兒的血清NSE、S100β蛋白水平低于對照組（P<0.001）；兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P=0.499）。結論?托吡酯聯合丙戊酸鈉治療小兒癲癇可改善患兒的臨床癥狀與神經損傷狀態，安全性好。

[關鍵詞]?小兒癲癇；丙戊酸鈉；托吡酯；神經損傷

[中圖分類號]?R726??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.019

Clinical?application?of?topiramate?combined?with?sodium?valproate?to?treatment?pediatric?epilepsy

QI?Lina，?YAO?Haiming，?ZHAO?Baoxi

Department?of?Pediatrics，?Linping?District，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Medicine?School，?Zhejiang?University，?Hangzhou?311100，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?clinical?application?of?topiramate?combined?with?sodium?valproate?to?treatment?pediatric?epilepsy?and?the?effect?of?serum?neuron-specificenolase?（NSE）?and?protein?S100β.?Methods?A?retrospective?study?was?performed?on?80?children?with?epilepsy?treated?in?the?Department?of?Pediatrics，?Linping?District，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Medicine?School，?Zhejiang?University?from?May?2020?to?May?2022.?According?to?single-blind?method，?80?cases?were?divided?into?control?group?and?experimental?group，?each?group?with?40?cases.?The?control?group?was?treated?with?topiramate，?and?the?experimental?group?was?treated?with?topiramate?combined?with?sodium?valproate?for?12?consecutive?weeks.?The?clinical?efficacy，?epileptic?discharge?times?and?seizure?frequency，?serum?NSE?and?protein?S100β?levels?and?adverse?rate?were?compared?between?two?groups?before?and?after?treatment.?Results?After?treatment，?the?total?clinical?effective?rate?of?experimental?group?was?higher?than?that?of?control?group?（Z=2.109，?P=0.035）.?The?number?of?epileptic?discharges?and?seizure?frequency?in?experimental?group?were?less?than?those?in?control?group?（P<0.001）.?The?serum?levels?of?NSE?and?protein?S100β?in?experimental?group?were?lower?than?those?in?control?group?（P<0.001）.?There?was?no?significant?difference?in?the?incidence?of?adverse?reactions?between?two?groups?（P=0.499）.?Conclusion?Topiramate?combined?with?sodium?valproate?in?the?treatment?of?pediatric?epilepsy?can?improve?the?clinical?symptoms?and?neurological?damage?status?of?children?with?epilepsy，?and?has?good?safety.

[Key?words]?Pediatric?epilepsy;?Sodium?valproate;?Topiramate;?Nerve?damage

根據2022年6月28日第十六個“國際癲癇關愛日”的調查數據，我國現有癲癇患者900萬左右，其中60%起源于兒童時期，兒童癲癇的年發病率約151/10萬，患病率約3.45%[1-2]。癲癇反復性發作會對患兒的神經造成損傷，導致患兒智力低下，給患兒的生理、心理及生活質量帶來負性影響[3-4]。丙戊酸鈉和托吡酯是臨床治療癲癇的常用藥物；神經元特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、中樞神經特異蛋白（protein?S100β，S100β蛋白）均為判斷神經損傷程度的參考指標[5]。本研究旨在探討托吡酯聯合丙戊酸鈉治療小兒癲癇的臨床效果及對血清NSE、S100β蛋白水平的影響，現報道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

回顧性分析2020年5月至2022年5月浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區兒科診治的80例癲癇患兒，采用單盲法分為對照組和試驗組各40例。對照組男25例、女15例，平均年齡（5.38±1.45）歲，病程（9.36±2.56）個月，癲癇發作頻率（2.56±0.52）次/月；試驗組男27例、女13例，平均年齡（5.34±1.51）歲，病程（9.42±2.50）個月，癲癇發作頻率（2.50±0.57）次/月。兩組患兒的性別、年齡、病程和癲癇發作頻率比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區醫學倫理委員會審批（倫理審批號：臨平一院倫2022論第007號），入組患兒家長均簽署知情同意書。

1.2??納入與排除標準

納入標準：①符合國際抗癲癇聯盟制定的癲癇診斷標準[6]：至少2次間隔>24h的非誘發性（或反射性）發作；1次非誘發性（或反射性）發作，且在未來10年內，再次發作風險與2次非誘發性發作后的再發風險相當（至少60%），且綜合臨床癥狀、腦電圖及CT等檢查診斷為癲癇患兒；②年齡3～12歲，男女不限；③意識清楚，近12周內發作次數不少于2次；④初次入院治療；⑤具有完整的臨床資料。排除標準：①先天性智力障礙或有顱內病變；②合并嚴重肝、腎、肺等器質性病變；③合并精神類疾病；④近3個月內接受過抗癲癇治療；⑤既往有藥物過敏史。

1.3??方法

患兒入院后均接受常規宣教、科學飲食、規律作息，并積極處理并發癥。

對照組患兒僅予托吡酯片（批準文號：國藥準字H20020555，生產單位：西安楊森制藥有限公司；規格：25mg×60片/瓶）治療，劑量從每晚0.5～1.0mg/kg開始，服用1周，每間隔1周增加劑量0.5～1.0mg/（kg·d）（分2次服用），直至最佳的臨床效果或最大劑量4.0～8.0mg/（kg·d），連續用藥12周。試驗組患兒在對照組治療的基礎上聯合丙戊酸鈉口服溶液[批準文號：國藥準字H20041435，生產單位：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，規格：12g/300ml/瓶]治療，首次劑量15mg/（kg·d），逐漸加量，一般3d后再增加10mg/（kg·d），維持劑量20～30mg/（kg·d），分早晚2次口服；根據血藥濃度、肝腎功能、血常規及患兒病情調整劑量，連續用藥12周。

1.4??臨床療效評價

①臨床控制：治療后患兒的臨床癥狀及體征均消失，腦電圖檢查顯示無癲癇樣放電，且無癲癇急性發作；②顯效：治療后患兒癲癇樣放電較前減少>50%，癲癇發作頻率較前降低>75%：③有效：治療后患兒癲癇樣放電較前減少30%～50%，癲癇發作頻率較前降低55%～75%；④無效：患兒癲癇樣放電次數較前減少<30%或增加，癲癇發作頻率較前降低<55%。總有效率=（臨床控制例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5??觀察指標

分別于治療前后應用腦電圖儀監測患兒的癲癇發作頻率，統計患兒40min內癲癇樣放電次數；采集患兒靜脈血5ml，3500轉/min離心10min后取上清液，放入專用冰箱-20℃保存；采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme?linked?immunosorbent?assay，ELISA）檢測NSE、S100b蛋白水平，檢測試劑由上海酶聯生物科技有限公司提供；統計不良反應，包括胃腸道反應、嗜睡、頭暈等。

1.6??統計學方法

采用SPSS?22.0統計學軟件對數據進行分析處理，計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??兩組患兒的臨床療效比較

治療后，試驗組臨床控制22例，顯效13例，有效3例，無效2例；對照組臨床控制15例，顯效11例，有效8例，無效6例。試驗組患兒的臨床總有效率95.00%（38/40）明顯高于對照組的85.00%（34/40），差異有統計學意義（Z=2.109，P=0.035）。

2.2??兩組患兒治療前后癲癇樣放電次數與癲癇發作頻率比較

試驗組和對照組患兒治療后的癲癇樣放電次數與癲癇發作頻率均較治療前減少，且試驗組少于對照組（P<0.05），見表1。

2.3??兩組患兒治療前后的血清NSE、S100β蛋白水平比較

兩組患兒治療后的血清NSE、S100β蛋白水平均低于治療前，且試驗組患兒的NSE、S100β蛋白水平低于對照組（P<0.05），見表2。

2.4??兩組患兒的不良反應比較

試驗組患兒發生胃腸道反應3例，嗜睡2例，頭暈1例；對照組患兒發生胃腸道反應2例，嗜睡2例，頭暈0例。試驗組的不良反應發生率15.00%（6/40）與對照組的10.00%（4/40）比較，差異無統計學意義（χ2=0.457，P=0.499）。

3??討論

小兒癲癇可反復發作，發病原因較多且復雜，如中樞神經系統不成熟、興奮性和抑制不平衡、神經遞質釋放不平衡等[7-8]。小兒癲癇反復發作會造成神經系統損傷，影響患兒的智力發育[9-10]。

托吡酯與丙戊酸鈉是臨床上常用的抗癲癇治療藥物[11]。王益萍[12]研究不同劑量丙戊酸鈉治療癲癇患兒的有效性、安全性，發現其對患兒血清NSE、S100β蛋白影響的研究報道較少。

本研究提示托吡酯聯合丙戊酸鈉可有效減少患兒的癲癇樣放電次數與癲癇發作頻率，改善患兒的臨床癥狀及體征。分析其可能原因：托吡酯作用機制為通過阻斷電壓依賴的鈉離子通道，減少反復放電反應，最終達到減少癲癇樣放電次數的效果[13-14]。托吡酯不僅能強效抑制γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric?acid，GABA）神經遞質，還能有效阻止神經元鈉離子發生內流，有效減輕患兒的神經元損傷[15]。王旭[16]和伍紅星等[17]臨床研究表明，托吡酯長期單一用藥易導致患兒體質量變化、疲乏、頭暈等不良反應。目前臨床多主張聯合用藥，在保證治療效果的同時兼顧用藥安全性。作為廣譜抗癲癇藥物的丙戊酸鈉，臨床用作治療癲癇全面發作的首選藥物，該藥進入人體后可促使抑制性神經介質濃度提高，增強神經元抑制性，從而發揮抗癲癇作用。另外，丙戊酸鈉可提高神經膜的穩定性，有利于減少神經元損傷，托吡酯與丙戊酸鈉二者聯用可增強丙戊酸鈉的抗驚厥作用，相較于單一用藥，聯合用藥更能提高臨床療效[18]。

本研究結果顯示，試驗組患兒治療后的血清NSE、S100β蛋白水平低于治療前及對照組，提示托吡酯聯合丙戊酸鈉治療可有效改善癲癇患兒的神經損傷狀態。分析其可能原因：聯合用藥可增加對癲癇的治療作用。血清NSE、S100β蛋白均為神經損傷的生化標志物，其中NSE存在于神經內分泌組織，是參與神經細胞代謝的烯醇化酶中的一種，在機體正常狀態下的檢出率極低，但在癲癇狀態下，神經細胞損傷程度不一，NSE會大量釋放入腦脊液，臨床可通過檢測血清NSE水平評估癲癇患兒的神經細胞受損程度[19]；S100β蛋白主要由星形膠質細胞產生并廣泛存在于中樞神經系統，癲癇發作期，S100β蛋白將大量釋放入腦脊液，并經受損血腦屏障進入血液，從而導致血液中S100β蛋白高表達，促使神經元放電活動改變，造成神經損傷[20]。在治療安全性方面，試驗組與對照組患兒的不良反應發生率比較，差異無統計學意義，提示托吡酯聯合丙戊酸鈉治療癲癇具有較好的安全性。

綜上，相較于托吡酯單一用藥，聯合丙戊酸鈉治療癲癇的療效更佳，可有效改善癲癇患兒的神經損傷狀態與認知功能，安全性較好，建議推廣應用。

[參考文獻][1] 王明光，?吳海俠，?姚丹，?等.?左乙拉西坦與奧卡西平聯合治療小兒癲癇臨床療效及對患兒免疫功能、腦電圖以及認知功能的影響[J].?腦與神經疾病雜志，?2019，?27（12）：?783-787.

[7] LEE?S?Y，?PARK?J?H，?PARK?S?J，?et?al.?Cognitive?function?and?neuropsychological?comorbidities?in?children?with?newly?diagnosed?idiopathic?epilepsy[J].?J?Korean?Med?Sci，?2018，?33（3）：?e17.