過敏性紫癜合并免疫學異常的臨床特點及預后

葉曉華 楊康康 上官瑤瑤 黃繼謙 鄭雯潔

[摘要]?目的?探討過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein?purpura，HSP）合并抗鏈球菌溶血素O（antistreptolysin?O，ASO）升高伴補體下降患者的臨床特點及預后。方法?收集2009年1月至2015年6月在溫州醫科大學附屬第二醫院住院的HSP患者，根據有無免疫學異常分為四組：觀察組（ASO升高合并補體下降）32例，隨機選取高ASO組31例，低補體組32例，對照組（無上述免疫學異常）30例。比較四組患者的臨床特點及預后。結果?觀察組ASO水平高于高ASO組、補體4（complement?4，C4）水平低于低補體組，差異有統計學意義（P<0.01）。觀察組、高ASO組發病3個月內腎臟累及率高于對照組（P<0.05），低補體組與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。3個月內胃腸道及關節累及率和1年腎臟累及率在四組間無統計學差異。觀察組中水腫2例，高血壓3例，腎功能損害3例，均在2周內恢復正常；肉眼血尿3例，均在40d內消退；鏡下血尿及蛋白尿持續中位時間10（4，510）d、10（4，78）d；ASO、補體3（complement?3，C3）、C4水平恢復正常中位時間95（60，133）d、14（8，28）d、21（14，39）d；觀察組血清白蛋白水平低于其余三組，血清球蛋白、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA水平均高于其余三組（P<0.05）。125例HSP患者中規律隨訪49例，平均隨訪時間（108.41±24.58）個月，最長隨訪155個月，隨訪期內均未出現慢性腎功能不全。結論?HSP合并ASO升高伴補體下降患者易早期出現腎臟累及，更易出現IgA、IgG升高及低白蛋白血癥，補體均在100d內恢復正常，長期隨訪無一例出現慢性腎功能不全。

[關鍵詞]?過敏性紫癜；低補體血癥；抗鏈球菌溶血素O；紫癜性腎炎

[中圖分類號]?R593.2??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.006

The?clinical?manifestations?and?prognosis?of?Henoch-Sch?nlein?purpura?with?immune?abnormalities

YE?Xiaohua，?YANG?Kangkang，?SHANGGUAN?Yaoyao，?HUANG?Jiqian，?ZHENG?Wenjie

Department?of?Pediatric?Rheumatology，?the?Second?Affiliated?Hospital?and?Yuying?Childrens?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?analyze?the?clinical?features?of?Henoch-Sch?nlein?purpura?（HSP）?complicated?with?hypocomplementemia?and?elevated?antistreptolysin?O?（ASO），?to?follow?up?and?to?evaluate?the?prognosis.?Methods?Patients?with?HSP?admitted?to?the?Second?Affiliated?Hospital?and?Yuying?Childrens?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University?from?January?2009?to?June?2015?were?collected?and?divided?into?4?groups?according?to?whether?they?had?immunological?abnormalities.?32?cases?were?in?observation?group?（increased?ASO?combined?with?decreased?complement），?31?cases?were?in?high?ASO?group，?32?cases?in?low?complement?group，?and?30?cases?in?control?group?（without?the?above?immunological?abnormalities）.?The?clinical?characteristics?and?prognosis?of?the?4?groups?were?compared.?Results?The?ASO?level?in?observation?group?was?higher?than?that?in?high?ASO?group，?and?complement?4?（C4）?level?was?lower?than?that?in?low?complement?group，?with?statistically?significant?differences?（P<0.01）.?Observation?group?and?high?ASO?group?had?a?higher?renal?involvement?rate?within?3?months?of?onset?compared?to?control?group?（P<0.05），?while?low?complement?group?showed?no?significant?difference?compared?to?control?group?（P>0.05）.?There?was?no?statistically?significant?difference?in?the?rates?of?gastrointestinal?and?joint?involvement?within?3?months?and?renal?involvement?within?1?year?among?the?4?groups.?In?observation?group，?edema?occurred?in?2?cases，?renal?function?impairment?and?hypertension?each?occurred?in?3?cases，?all?of?which?returned?to?normal?within?2?weeks;?Gross?hematuria?occurred?in?3?cases，?all?of?which?resolved?within?40?days;?The?median?duration?of?microscopic?hematuria?and?proteinuria?was?10?（4，?510）?days?and?10?（4，?78）?days;?The?median?time?for?ASO，?complement?3?（C3），?and?C4?levels?to?return?to?normal?were?95?（60，?133）?days，?14?（8，?28）?days，?and?21?（14，?39）?days;?Observation?group?had?lower?serum?albumin?levels?and?higher?serum?globulin，?immunoglobulin?（Ig）?G，?and?IgA?levels?compared?to?the?other?3?groups?（P<0.05）.?Among?125?HSP?patients，?49?patients?were?regularly?followed?up?with?an?average?follow-up?time?of?（108.4±24.58）?months，?the?longest?follow-up?being?155?months，?and?no?cases?of?chronic?renal?dysfunction?occurred?during?the?follow-up?period.?Conclusion?HSP?patients?with?elevated?ASO?and?decreased?complement?levels?are?prone?to?early?renal?involvement，?elevated?IgA?and?IgG?levels，?and?hypoalbuminemia.?Complement?levels?usually?return?to?normal?within?100?days，?and?long-term?follow-up?did?not?reveal?any?cases?of?chronic?renal?dysfunction.

[Key?words]?Henoch-Sch?nlein?purpura;?Hypocomplementemia;?Antistreptolysin?O;?HSP?nephritis

過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein?purpura，HSP）是兒童時期最常見的血管炎，發病率為每年（10～20）例/10萬，發病高峰年齡4～7歲[1]。HSP是自限性疾病，其病因及發病機制尚不明確，遠期預后與腎臟受累相關，總體終末期腎病（end-stage?renal?disease，ESRD）發生率1%～2%；早期表現為腎病綜合征或腎炎綜合征的患者中5%～20%進展為ESRD[2]。臨床工作中發現，部分HSP患者伴有抗鏈球菌溶血素O（antistreptolysin?O，ASO）升高和補體下降，其血清免疫學變化與急性鏈球菌感染后腎小球腎炎（acute?poststreptococcal?glomerulonephritis，APSGN）相似。目前國內外關于HSP患者出現上述免疫學異常的臨床特點，尤其是預后、轉歸情況報道甚少。本研究旨在對HSP合并ASO、補體異常患者的臨床特點進行總結分析，并對其預后進行跟蹤隨訪，以指導臨床合理管理。

1??對象和方法

1.1??研究對象

選取2009年1月至2015年6月在溫州醫科大學附屬第二醫院診斷為HSP的住院患者2068例。經過免疫學篩查，將ASO升高伴有補體下降的32例作為觀察組。按照隨機分配原則，選取無上述免疫學異常的30例作為對照組，31例僅ASO升高者作為高ASO組，32例僅合并低補體血癥者作為低補體組。收集四組HSP患者的臨床表現及實驗室檢查數據，包括腹痛、關節腫痛、血常規、血生化、尿常規、24h尿蛋白、免疫球蛋白、ASO、補體、抗核抗體（antinuclear?antibody，ANA）系列檢測等，規律隨訪，統計隨訪資料至2021年12月。本研究經溫州醫科大學附屬第二醫院倫理委員會批準（倫理審批號：LCKY2019-288），入選研究對象均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2??診斷標準

HSP診斷標準參照2010年歐洲抗風濕病聯盟和歐洲兒科風濕病學會制定的兒童血管炎分類標準（EULAR/PRINTO/PRES統一標準）[3]。可觸性皮疹伴如下任何一條：①彌漫性腹痛；②任何部位活檢示免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A沉積；③關節炎/關節痛；④腎臟受損表現[血尿和（或）蛋白尿]。紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein?purpura?nephritis，HSPN）診斷標準[4]：①肉眼血尿或鏡下血尿；②蛋白尿：尿蛋白>0.15g/24h；③1周內3次尿微量蛋白高于正常值。HSP治療方案參照2013年中華醫學會兒科學會免疫學組制定并發布的《兒童過敏性紫癜循證診治建議》[2]。

1.3??統計學方法

采用IBM?SPSS?statistics?v26軟件對數據進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組內比較采用LSD-t檢驗。非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，兩組比較采用秩和檢驗，分類計數資料采用c2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??一般資料比較

2068例HSP患者中男1234例，女834例，男∶女性別比1.48∶1，平均發病年齡（7.09±3.05）歲。完成ASO檢測1859例，其中ASO升高者356例，陽性率19.2%；完成血補體檢測1922例，血補體3（complement?3，C3）和（或）補體4（complement?4，C4）下降105例，陽性率5.5%；補體下降合并ASO升高32例，陽性率1.7%。觀察組32例中單純C3下降7例，單純C4下降12例，C3、C4同時下降13例。低補體組32例，單純C3下降10例，單純C4下降14例，C3、C4均下降8例。兩組均以C4下降多見。

2.2??臨床資料比較

觀察組的發病年齡與對照組比較無差異，但高ASO組、低補體組的平均發病年齡大于對照組（P<0.05）。性別比在四組之間差異無統計學意義（P>0.05）。發病3個月內，觀察組與高ASO組的腎臟累及率均高于對照組。腹痛、關節痛在四組中差異無統計學意義，見表1。觀察組腎臟累及19例，其中鏡下血尿16例，肉眼血尿3例；蛋白尿12例，其中大量蛋白尿[>50mg/（kg·d）]3例；水腫2例，高血壓3例，腎損害3例，臨床表現符合急性腎炎綜合征4例。腎穿刺1例，其臨床表現為反復腹痛、消化道出血伴肉眼血尿，腎臟病理為IgA沉積為主的系膜增生性腎小球腎炎（Ⅲb）。在實驗室檢查方面，觀察組的血清白蛋白平均水平比其余三組更低，血清球蛋白、IgG、IgA水平更高（P<0.01）；觀察組的ASO平均水平高于高ASO組，C4平均水平低于低補體組，差異均有統計學意義（P<0.01），見表2。

2.3??預后與轉歸

四組患者均規律隨訪6個月以上，中位隨訪時間12（14，92）個月，最長隨訪時間155個月。無一例出現慢性腎功能不全。

2.3.1??皮膚隨訪情況??觀察組均無皮膚紫癜再發，其余三組各有4例出現紫癜反復，其中1例皮膚紫癜反復時間大于6年。

2.3.2??腎臟隨訪情況??觀察組的水腫、高血壓、腎損害均在2周內恢復正常；3例肉眼血尿均在40d內消退；鏡下血尿持續時間≥1年的有7例，占36.8%；蛋白尿持續最長時間為93d。其余三組均在隨訪3個月后出現新發腎臟累及病例，其中對照組5例，高ASO組2例，低補體組5例，均發生在發病6個月內。四組間的最終腎臟累及率差異無統計學意義。高ASO組的鏡下血尿、蛋白尿持續時間均長于觀察組，觀察組的蛋白尿持續時間短于對照組（P<0.05），見表3。

2.3.3??免疫學指標隨訪情況??觀察組中C3下降20例，C4下降25例，持續異常中位時間分別為14（8，28）d、21（14，39）d，最長分別為67d、96d。ASO持續異常中位時間95（60，133）d，最長958d。

2.3.4??長期隨訪轉歸情況??至2021年12月31日，仍有49例持續隨訪中，其中觀察組12例，高ASO組15例，低補體組9例，對照組13例。最長隨訪時間155個月，最大年齡26.75歲，無一例出現慢性腎功能不全，無一例進展為系統性紅斑狼瘡和抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎等其他類型結締組織疾病。

3??討論

HSP是兒童常見的系統性血管炎，發病機制至今尚不明確，目前普遍認為HSP的發病與感染密切相關，其中包括兒童時期常見的鏈球菌感染[5]。

鏈球菌感染的主要診斷依據是ASO水平升高。ASO滴度往往在人體感染鏈球菌后的1～3周升高，8～12周消退[6]。本研究中HSP患者的ASO陽性率為19.2%，與國內報道的17.9%～40.3%相近[7-10]。Chan等[11]對13項研究的Meta分析提示HSP患者合并鏈球菌感染時腎臟累及率更高。Masuda[12]等報道HSPN患者的腎炎相關纖溶酶受體（一種溶血性鏈球菌抗原）抗體陽性率、ASO陽性率均顯著高于其他腎臟疾病，提示鏈球菌感染與HSPN的發生發展存在一定關系。但楊煥丹等[10]將435例HSP患者分為ASO陽性組和陰性組，兩組腎臟累及率差異并無統計學意義。本研究發現，存在鏈球菌感染的觀察組及高ASO組在疾病早期的腎臟累及率均高于對照組。但隨著隨訪時間的推移，最終四組的腎臟累及率并無顯著性差異，推測HSP合并鏈球菌感染者更易在疾病早期出現腎臟累及。

本研究中HSP患者ASO升高合并補體下降的陽性率僅為1.7%，與Lin等[13]報道相似。觀察組中有4例患者臨床表現為急性腎炎綜合征，由于這些患者同時存在ASO升高、補體下降，腎臟累及是APSGN或HSPN的表現，所以無法明確判斷，腎臟病理是區分兩者的金標準，但該4例患者的癥狀均在2周內消失，故未行腎穿刺檢查。

本研究發現觀察組IgG和IgA水平較其余三組顯著升高，ASO水平也比高ASO組更高。這與楊煥丹等[10]報道一致，提示HSP合并鏈球菌感染更易出現體液免疫紊亂。鏈球菌感染可激活機體B細胞，致使機體釋放大量的免疫球蛋白，同時合并補體下降，免疫激活程度更為明顯，這也許可解釋觀察組患者存在更高水平的IgG、IgA及ASO滴度。長期隨訪發現觀察組的血清IgG、IgA水平及補體異常大多于3個月內恢復正常，與Lin等[13]報道的低補體血癥于（7.2±2.6）周恢復正常的結果較一致，符合感染后免疫狀態異常的規律，這與APSGN的血清免疫學轉歸情況相似。但從本研究補體下降類型來看，C4降低比C3降低更多見，這點不同于APSGN。在APSGN中，免疫復合物形成，主要激活的是經典途徑，故以補體C3下降為主[14]。目前認為HSP中激活補體主要是旁路途徑，凝集素途徑可協同旁路途徑[15]。凝集素途徑的激活從補體C4的激活開始，和腎臟疾病的進展密切相關[16]。因此HSP患者合并ASO升高、補體下降的免疫學改變與APSGN相似但不相同，考慮可能與補體激活途徑不同有關。

HSP患者大多數預后良好，腎臟受累是影響遠期預后的主要因素[1]。本研究中觀察組、高ASO組更易出現早期腎臟累及，這與文獻報道一致，認為鏈球菌感染是HSPN的風險因素[11-12]。但結合隨訪情況，四組HSP的最終腎臟累及無明顯差異，觀察組中HSPN患者的蛋白尿持續時間反而短于對照組，提示鏈球菌感染作為一種感染誘因，使HSP腎損害更傾向于暫時性，其預后良好。低補體組早期腎臟累及與對照組無差異，這與Lin等[13]的研究一致，低補體血癥并未引起HSP腎臟累及率的差異。本研究中，所有研究病例最終預后均良好，無一例發生慢性腎功能不全。但也有文獻報道HSP合并低補體血癥最終出現慢性腎功能衰竭[17]。目前尚無明確指標能預測慢性腎臟病的風險。Suzuki等[18]研究表明，通過測定血清中半乳糖缺乏IgA1和IgG自身抗體的水平，有可能預測HSPN的發生。Davin等[19]認為，即使在HSPN完全康復后，仍可在長期隨訪中觀察到慢性腎臟病。

綜上所述，HSP合并ASO升高、補體下降患者更易出現IgA、IgG升高及低白蛋白血癥，早期更易出現腎臟累及，但轉歸良好。建議對HSPN患者長期隨訪。

[參考文獻][1] LEUNG?A，?BARANKIN?B，?LEONG?K.?Henoch-?Sch?nlein?purpura?in?children：?An?updated?review[J].?Curr?Pediatr?Rev，?2020，?16（4）：?265–276.