兒童癌癥幸存者繼發心臟病風險預測模型的研究進展

王永利 蔡學穎 宋鴿 劉夢想 于海玲 賈東梅

隨著診療技術的進步，兒童癌癥幸存者（Childhood Cancer Survivors，CCS）5年生存率達到85%[1-2]，CCS數量逐步增加。但在長期生存中，其并發相關后遺癥一直是威脅患兒生存質量的主要問題[3]，其中，繼發心臟疾病已經成為其死亡的最重要原因之一[4]。研究顯示，CCS并發心臟后遺癥可能與其使用化療藥物、胸部放療以及靶向或免疫治療等癌癥治療導致的直接心臟毒性因素有關[5-6]，也與其間接治療引起的內分泌和代謝功能變化有關[7-8]。CCS繼發心臟病的類型主要包括心力衰竭、冠狀動脈疾病、心臟瓣膜病、心律失常以及心包疾病，其中心力衰竭是CCS中最常見的心臟遲發效應之一[9]。目前，國外諸多研究者開始重視CCS繼發心臟疾病的風險識別，并進行了一系列研究，來深入探討CCS癌癥治療時的心血管毒性風險的識別、預防和監測[10]。因此，本研究對國內外CCS繼發心臟病危險因素、風險預測模型等相關文獻進行綜述，旨在幫助我國臨床醫護人員構建CCS心臟疾病的風險預測模型，并為患兒長期照護提供有效的干預方案和精準化的護理措施，從而提高其生存質量。

1 CCS繼發心臟病的危險因素研究現狀

1.1 疾病治療相關因素

藥物因素、胸部放射暴露頻次和劑量等是CCS繼發心臟病的重要風險因素。研究顯示，使用蒽環類藥物累積劑量超過250 mg/m2[4]、高劑量的米托蒽醌和環磷酰胺[11]以及低到中等劑量的胸部放射[12]等會顯著增加CCS繼發心力衰竭的風險。其中，米托蒽醌與心力衰竭風險存在非線性的劑量反應關系，與蒽環類藥物的影響機制不同，其心臟毒性約為阿霉素的10倍[13-14]。Armstrong等[15]在對10 724名CCS隨訪中發現，45歲前CCS的冠狀動脈疾病累積發病率達到5.3%。胸部放射暴露頻次和劑量的減少可降低冠狀動脈疾病發生風險[6，16]，胸部放療劑量也是引發心臟瓣膜疾病最重要的危險因素[17]。同時癌癥患兒的常用抗癌藥物，如順鉑、環磷酰胺和酪氨酸激酶抑制劑也可能與室上性和室性心律失常發生有密切關系[18-19]。

1.2 傳統心血管風險因素

主要包括高血壓、血脂異常、肥胖、糖尿病等代謝綜合征以及先天性心臟病等[20]。其中，高血壓是CCS繼發心臟病最常見的心血管危險因素，與所有心臟事件的發生和死亡率相關性最強[15]。同時有研究顯示，一些CCS由于癌癥治療而增加了罹患代謝綜合征的風險，而代謝綜合征、先天性心臟病和心血管疾病家族史的存在與心臟代謝危險因素呈相關趨勢，增加了CCS繼發心臟病的風險[6，21-22]。

1.3 其他因素

CCS的診斷年齡、化療藥物的輸注時間、健康的生活方式都是影響CCS繼發心臟病的重要因素。CCS診斷年齡較小者，可能繼發心力衰竭、心臟瓣膜疾病的發病率較高[23]。一項系統綜述顯示，蒽環類藥物輸注時間≥6小時可能降低臨床心力衰竭和亞臨床心臟毒性的風險[24]。同時一項針對蒽環類藥物治療兒童癌癥的臨床實踐指南建議[25]，盡管無法制定出精確和最佳延長輸液時間，但強烈建議蒽環類藥物輸液時間至少＞1小時。健康的生活方式包括戒煙、適量飲酒、健康的飲食和足量的身體運動，可以通過降低代謝綜合征的風險，直接或間接地降低CCS心血管疾病的嚴重程度[20]。同時多項研究證實，加強身體活動可明顯改善CCS心肺功能、肌力和身體質量指數，是降低CCS繼發心臟病的保護因素[26-27]。

2 CCS繼發心臟疾病的預測模型

隨著精準醫學和大數據時代的到來，臨床預測模型在醫療臨床決策、患者結局預測、成本效益量化方面的應用越來越廣泛。風險預測模型是利用數據挖掘原理，對未來某一事件發生風險進行量化預測的數學模型[28-29]。風險預測模型可在CCS癌癥治療后早期分析因藥物導致心臟毒性不良結局的風險，對其后續治療和長期監測方案的制定起著重要指導作用。目前，國外學者已開發了用于心力衰竭、缺血性心臟病、心血管疾病死亡風險的預測評分以及傳統心血管危險因素和個體CCS心血管事件的預測模型，也有學者應用人工智能輔助預測CCS繼發性心肌病。

2.1 CCS心力衰竭風險預測模型

2015年，Chow團隊[23]為預測CCS在癌癥診斷5年后到40歲時的個體心力衰竭風險，使用泊松回歸分析構建了基于13 060例（最終有285例心力衰竭患兒）大樣本數據的心力衰竭風險預測模型。該研究以需要心臟藥物治療或心臟移植等心臟原因導致的死亡作為結局指標，最后確定了4個預測因子：性別（女性，1分）；確診時年齡（＜5歲為2分，5～14歲為1分）；蒽環類藥物劑量（＜100 mg/m2為1分，100～249 mg/m2為3分，≥250 mg/m2為4分）；胸部放療劑量（5～14 GY為1分，15～34 GY為3分，≥35 GY為4分）。評分結果：≥5分為高風險組；3～4分為中風險組；＜3分則為低風險組，模型的AUC為0.74，C-統計量為0.76，隨后，在荷蘭兒童醫院3 421例CCS（最終有93例心力衰竭患兒）中進行該模型的外部驗證，驗證的AUC為0.74，C-統計量為0.78，該模型擬合度較好，具備一定的預測能力。低風險組40歲時心力衰竭的累積發生率為0.5%（95%CI：0.2%～0.8%），而高風險組為11.7%（95%CI：8.8%～14.5%)。該模型對CCS的心力衰竭結局進行預測，篩選出4個預測因子，開啟了CCS不良心臟結局領域預測模型的研究，為篩查和預防CCS心力衰竭提供了量化的風險評分系統，可以作為測試降低CCS心力衰竭相關發病率干預措施效果的工具。但是該模型未對影響心室功能障礙相關的新型藥物如曲妥珠單抗、索拉非尼等進行評估，也未報道其敏感性和特異性，因此其臨床有效性仍需要進一步研究。

2.2 CCS缺血性心臟病預測模型

2018年，Chow團隊[30]使用與開發驗證心力衰竭預測模型相同的方法，預測CCS癌癥診斷5年后到50歲時的缺血性心臟病情況，該團隊在13 060例CCS中進行建模，最終篩選出預測因素包括性別（男性為1分）和放療（頸部放療為1分，胸部放療劑量為5～14 GY為2分，15～34 GY為2分，≥35 GY為4分）。評分結果：≥5分為高風險組；3～4為中風險組；≤2則為低風險組，模型的AUC為0.70，C-統計量為0.70，具備一定的預測能力。外部驗證顯示，C-統計量為0.66，特異性為66%，具有較高的精確度。該模型側重于缺血性心臟結局事件，并通過大型隊列研究回顧分析和泊松回歸分析得出區別于CCS心力衰竭模型的預測因子，該模型為高危患者的篩查和干預策略提供了更有力的證據基礎，也在一定程度上降低了成本效益，但該模型的樣本來源為1970年—1986年美國和加拿大26家機構確診的兒童癌癥患者，因此該模型在其他人種中的適用性和有效性，需要進一步探討。

2.3 CCS心血管疾病死亡風險評分

希臘學者Oikonomou等[31]為預測長期生存的CCS發生不良心血管事件的風險，利用國家癌癥研究所數據庫中的28 811例CCS數據進行建模和驗證，以心血管疾病死亡（心臟原因、腦血管疾病、外周血管事件、高血壓伴或不伴心臟病以及其他動脈、毛細血管疾病引起的任何死亡）作為結局指標，以其中22 374例CCS的數據作為建模病例，6 437例CCS數據作為驗證，構建出CCS心血管死亡風險評分。該評分最終納入的5個預測因素包括診斷年齡較大（10～14歲為1分；15～19歲為2分）；男性（1分）；非白種人（2分）；淋巴瘤病史（2分）和輻射史（1分）。總分介于0～8分之間，0～3分為低風險，4～5分為中風險，≥6分即為心血管疾病死亡高風險，C-統計量為0.75（95%CI：0.71～0.79），Harrell’s C指 數為0.73（95%CI：0.68～0.78），內部驗證后C-統計量為0.72（95%CI：0.68～0.78），Harrell’s C指數為0.73（95%CI：0.57～0.74），提示該評分具備良好的區分度和預測能力。該模型為用于預測長期CCS的心血管疾病死亡風險分層的臨床一線篩查工具，簡單且易操作，可幫助醫護人員對CCS進行早期心血管疾病篩查并及時制定相應的預防措施。但該評分尚未進行外部驗證，且由于建模使用的數據庫不包括化療藥物、輻射的類型和劑量相關信息，因此該模型在臨床的普適性和外部有效性需要進一步評估。

2.4 傳統心血管疾病危險因素和個體CCS心血管事件的預測模型

2020年Chen團隊[32]為評估傳統心血管疾病危險因素在預測CCS心力衰竭和缺血性心臟病中的作用，利用在美國和加拿大的27家醫院接受癌癥治療，并在診斷后至少存活5年的22 643例CCS隨訪至50歲的數據進行模型構建，其中隨機抽取一半數據用于建模，另一半用于驗證。該研究把年齡、性別、癌癥治療、高血壓、血脂異常和糖尿病等作為預測因素，并針對CCS在20歲、25歲、30歲、35歲時出現心力衰竭、缺血性心臟病的結局指標進行預測建模，最終得到8個模型。以CCS在20歲的心力衰竭模型為例，女性（1分）；年齡（＜5歲為1分，5～9歲為1分）；蒽環類藥物劑量（100～249 mg/m2為3分，≥250 mg/m2為4分）；胸部放療劑量（5～14 GY為1分，15～34 GY為2分，≥35 GY為4分）；傳統心血管危險因素（糖尿病為3分，血脂異常為2分，高血壓為3分）。最終模型AUC為0.76，C-統計量為0.79，驗證時AUC為0.77，C-統計量為0.78；CCS在25歲的心力衰竭模型AUC為0.73，C-統計量為0.75，驗證時AUC為0.67，C-統計量為0.71；CCS在30歲的心力衰竭模型AUC為0.67，C-統計量為0.69，驗證時AUC為0.69，C-統計量為0.75；CCS在35歲的心力衰竭模型AUC為0.70，C-統計量為0.74，驗證時AUC為0.67，C-統計量為0.69。CCS在20歲的缺血性心臟病模型AUC為0.73，C-統計量為0.72，驗證時AUC為0.70，C-統計量為0.69；CCS在25歲的缺血性心臟病模型AUC為0.73，C-統計量為0.74，驗證時AUC為0.72，C-統計量為0.74；CCS在30歲的缺血性心臟病模型AUC為0.72，C-統計量為0.74，驗證時AUC為0.72，C-統計量為0.74；CCS在35歲的缺血性心臟病模型AUC為0.75，C-統計量為0.78，驗證時AUC為0.71，C-統計量為0.73。這8個模型的AUC和C統計量均＞0.67，提示模型具有很好的辨別力和預測力，但研究未報告模型的特異度和敏感度。該研究在考慮癌癥治療與傳統心血管疾病風險因素的基礎上進行建模，肯定了傳統心血管疾病風險因素對預測CCS心血管疾病風險的重要性，提高了醫護人員和CCS在控制共病方面的關注度，同時研究者為了便于其他學者使用風險預測模型，創建了一個在線風險計算器（可從ccss.stjude.org/cvcalc獲得），可為未來長期監測CCS心血管疾病風險和制定精準化干預措施奠定基礎，也為我國制定本土化的CCS心臟病預測模型提供新思路。

2.5 人工智能輔助預測CCS遲發性心肌病模型

Gunturkun等[33]為可以早期識別患有癌癥治療相關心肌病的高危CCS，采用人工智能手段并依據兒童腫瘤學組指南推薦的心電圖來預測心肌病。該研究把12導聯心電圖與7種人工智能的信號處理相結合，以出現心肌病作為結局事件，對1 217例隊列研究中的CCS進行前瞻性跟蹤。在隨訪期間，對CCS進行臨床特征和超聲心動圖動態評估，使用遺傳算法進行特征選擇，應用極端梯度來增強心肌病的預測。最終在僅基于心電圖特征的預測模型中，AUC為0.87（95%CI：0.83～0.90），而基于臨床特征模型的AUC為0.69（95%CI：0.64～0.74）；在心電圖和臨床特征相結合的模型中，AUC為0.89（95%CI：0.86～0.91），敏感性為78%，特異性為81%。該研究基于心電圖數據，利用人工智能手段進行建模，可作為預防篩查CCS健康結局的低成本工具。未來可為CCS佩戴具有心電圖功能的電子設備，遠程對CCS進行心肌病風險的識別和篩查，同時未來研究也可探討是否增加或運用超聲心動圖的深度學習預測心肌病。該模型也存在一定的局限性，如僅在美國進行測量驗證，未在其他地區進行外部驗證，是否可以推廣到其他國家有待考量。

3 小結

綜上，雖然國外諸多學者針對CCS不同類型的繼發心臟病危險因素構建研發了一系列預測風險模型，但其構建和驗證模型的數據多來源于其他國家的大型隊列研究，納入的危險因素不夠全面，且模型的外部驗證相關研究也較少，研究方法單一，因此是否適用于我國有待探討。目前尚未發現我國關于CCS繼發心臟病預測模型的報道，其風險預測危險因素也尚未有統一的結論。故今后我國可以選擇合適的CCS繼發心臟病預測模型進行多中心、大樣本的臨床外部驗證，也可借鑒國外相關模型，全面考慮相關危險因素，進行多學科團隊協作，利用智能化手段構建各種適合我國文化醫療背景下、專業化的CCS繼發心臟病的風險預測模型，以期為我國醫護人員提供有效、方便的預測工具。同時醫護人員可通過早期篩選識別出高風險人群，并對其在長期隨訪照護中，提供可預見性的健康宣教和針對性的護理措施，改善其繼發心臟病的結局，提高其生存質量，也可為CCS提供全程化、個性化、精準化的終身專科照護方案提供一定的理論支持。