統計過程控制和過程能力指數在藥品持續工藝確認中的實踐應用

蘭志嶺

（北京智飛綠竹生物制藥有限公司，北京 100176）

2009 年，人用藥品注冊技術要求國際協調理事會（ICH）發布的Q8（R2）Pharmaceutical Development指出，工藝研究應為工藝改進、工藝驗證、持續的工藝確認（必要時）和工藝控制提供依據［1］，首次提出持續工藝確認的概念。2011 年，美國食品和藥物管理局（FDA）將工藝驗證分為3 個階段，其中第三階段為持續工藝確認［2］，明確了持續工藝確認是工藝驗證在商業化生產中的一種方式。2012 年，美國注射劑協會（PDA）對包括持續工藝確認內數據的統計分析方法進行了詮釋。2015年，原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布《藥品生產質量管理規范附錄：確認與驗證》（以下簡稱《確認與驗證》），規定在產品生命周期中應進行持續工藝確認，對商業化生產的產品質量進行監控和趨勢分析，以確保工藝和產品質量始終處于受控狀態［3］。原CFDA 對持續工藝確認的要求是監控和趨勢分析，統計方法在確保工藝控制和產品質量處于驗證的受控狀態將至關重要［4］。綜合法律法規及指導原則的理解，持續工藝確認應是在商業化生產過程中，實時收集直接加入到工藝中的關鍵物料質量屬性（CMA）、生產過程中的關鍵工藝參數（CPP）、產品的關鍵質量屬性（CQA）的數據，選用適合實際意義的統計方法進行數據分析，發現非預期的工藝事件或趨勢的一種工藝驗證方式，以評估工藝穩健性和工藝過程能力，確認工藝處于受控狀態；同時，分析非預期的工藝事件或趨勢的根本原因，并及時采取有效措施進行控制，確保工藝能持續生產出符合預期的產品。本研究中從范圍、數據收集、統計分析、頻率等方面探討了選用統計方法進行藥品持續工藝確認的方法。現報道如下。

1 范圍

持續工藝確認是對商業化生產的產品質量進行監控和趨勢分析的方法。統計學是通過分析樣本推測整體情況的一門學科，樣本量越大，推測結論越接近工藝真實情況。但實際上企業的很多產品不常年生產，且自生產以來批次很少，導致數據較少，故持續工藝確認適用于常年生產且數據量大的生產工藝，而不適用于非常年生產或批次數量較少的工藝，數據較少的工藝可通過年度質量回顧進行驗證［4］。

2 數據收集

郭繼亮等［5］認為，持續工藝確認的核心是收集數據與分析趨勢。生物制藥的數據種類繁多，數量巨大，持續工藝確認需關注那些能影響和反映產品質量一致性與工藝能力持續性的數據。ICHQ8（R2）Pharmaceutical Development對藥品開發中對CMA，CPP，CQA 進行了定義［1］。CQA 能反映產品質量是否符合質量標準和內控標準，關乎藥品安全性和有效性的藥品屬性；CPP 的穩定是保證關鍵質量屬性穩定的前提，是保證工藝處于持續、穩定狀態的基礎［6］；CMA 為物料的物理、化學和生物學性質，必須限定和控制在一定范圍內或在一定范圍內分布，CMA 控制影響CQA 的實現。因此，持續工藝確認的主要研究對象是CMA，CPP，CQA。

工藝設計和工藝確認所收集的信息與數據是商業化生產有效控制策略及持續工藝確認的基礎［3］，通常CMA，CQA，CPP 在工藝設計過程中通過風險評估的方式完成確定，隨著對CMA，CQA，CPP 認識的不斷加深，并在工藝確認中不斷完善，在日常商業化生產過程中實時收集CMA，CPP，CQA 的數據，當數據量達到統計學要求時進行趨勢分析，完成持續工藝確認報告，從而判斷產品質量一致性和工藝控制持續性是否受控。

3 統計方法與應用

3.1 統計方法

數據完整性有保證，檢測方法可靠，使用合適的統計方法獲得的結果才是一組有價值的數據。故有價值的數據是數據分析的前提，使用不可靠的數據只能得到錯誤的結論，對制訂的措施產生誤導。

統計過程控制（SPC）是一種運用相關數理統計方法對過程中各個環節進行監測和評估，以判斷過程中是否存在異常的辦法［7］。SPC 可被用于判定工藝是否穩定、可預測、處于統計控制狀態，一個過程被認為穩定或“處于統計控制狀態”是指該過程的觀測值全部在“穩定過程均值”附近［3］。如果所有CMA，CQA，CPP的數據在均數兩側規定范圍內波動即質量一致，此時只存在自然的常見原因的變化；如果超出均數兩側規定范圍波動即質量不一致，此時存在非常見原因的變化，需要分析該原因，并制訂措施避免再次發生。持續性工藝確認的數據通常利用統計過程控制原理進行分析和監控，并通過過程能力分析確定過程是否能持續符合規定，用于判斷產品生產的整體情況。在具體應用中，SPC通過控制圖數據記錄分析過程的穩定性，并對測量期間存在的異常數據進行預警。過程能力描述過程如何符合質量標準相關要求，是指生產的產品符合其質量標準的一種加工能力［2］。過程能力指數（Ppk）是參數范圍和數據自然變異性的比值，衡量當前階段是否滿足現階段的運行要求，從而對過程質量進行評價［7-8］，能評價當前工藝的控制能力，并預測后續數據符合要求的概率。

根據企業的實際生產，本研究中就以下2種情況進行持續工藝確認。一是生產老產品的企業擁有大量歷史監控數據及工藝變化評估；二是生產新產品的企業無足夠的數據積累。

3.2 SPC

3.2.1 老產品

數據量選擇：老產品的CMA，CQA，CPP 數據量足夠多，為了保證有限批次數據的計算結果能代表母體數據的特征值均值（X）和標準偏差（SD），要求積累數據不得少于20 批［9］，故通常選擇20～30 批數據分析產品質量是否一致和工藝控制是否持續，并形成持續工藝確認報告。前提條件是所有數據應符合質量標準和內控標準，當出現不符合質量標準和內控標準的數據時應進行剔除，因該異常數據由非常見原因導致，為確保調查的時效性，應在發現的第一時間啟動偏差或檢驗結果偏差（OOS）調查，采取相應措施避免類似情況再次發生。

X與SD：產品質量是否一致和工藝控制是否持續的判定需要一個標準限度衡量，該標準限度通常使用± 3SD。通常使用本次的20～30 批數據計算X和SD，并觀察所有數據是否落在X±3SD之間，這種方法存在X和SD漂移的風險，持續工藝確認并非只考察這20～30批數據，還要評估目前工藝是否與最初確定的工藝保持一致。最初確定的工藝經過了工藝驗證，且通過了確證性臨床試驗的確認。建議在持續工藝確認過程中使用包括工藝驗證批次、臨床一致性批次及相鄰20～30批數據的X和SD，確保后續的持續工藝確認的高保真度。

舉例：本研究中，以40批疫苗中多糖含量進行持續工藝確認演示，質量標準為每劑10.0～15.0 μg，含量數據見表1。批號為201703001-201707020的疫苗作為工藝確定后的20 批，批號為201707021-201711040 的疫苗作為本次需進行持續工藝確認。采用Minitab1 9軟件計算，批號為201707021-201711040 的疫苗X=12.565，SD= 0.281，同時以X± 3SD（11.722～13.408）制作單值控制圖（圖1 A）；計算批號為201703001-201707020的 疫 苗X= 12.855，SD= 0.385，同 時 以X± 3SD（11.700～14.010）制作單值控制圖（圖1 B）。

A.批號為201707021 - 201711040［X+3SD（11.722～13.408）］B.批號為201703001 - 201707020［X+3SD（11.700～14.010）］注：UCL為上控制限，LCL為下控制限。圖2同。圖1 40批結合疫苗的單值控制圖A.Batch numbers：201707021-201711040［X+3SD（11.722-13.408）］B.Batch numbers：201703001-201707020［X+3SD（11.700-14.010）］Note：UCL is the upper control limit，and LCL is the lower control limit（for Fig.1-2）.Fig.1 Single value control chart of 40 batches of conjugate vaccines

表1 40批疫苗中多糖含量（μg/劑）Tab.1 Content of polysaccharide in 40 batches of vaccines（μg/dose）

由圖1 可知，不管使用本次數據（批號為201707021 - 201711040）計算X和SD（圖1 A），還是使用上次數據（批號為201703001-201707020）計算X和SD（圖1 B），持續工藝確認的數據均在± 3SD內波動，從該角度分析產品質量一致性良好。但圖1 B 出現了Minitab1 9 軟件默認判異標準的第2 種異常情況（連續9 個點在中心線一側），同一組數據出現不同的結果，預示中心線（平均值）出現了較大變化，相當于數據的精密度相對不變的情況下，準確度已發生了變化，工藝控制持續性有待確認，故X的漂移需引起關注。反之，以疫苗（批號為201703001 - 201707020）的平均值（X=12.855）作為基準，疫苗（批號為201707021 -201711040）的多糖含量相對降低，發現上述情況應進一步調查，并采取相應措施。

3.2.2 新產品

《確認與驗證》中指出，對產品生命中后續商業生產批次獲得的信息和數據進行持續的工藝確認，企業通常應該至少進行連續三批成功的工藝驗證［3］。對于新產品而言，除了3 批工藝驗證批次或/ 和3 批臨床一致性批次外，沒有太多的數據為持續工藝確認所用。實時收集3 批數據計算，以X±3SD作為標準限度進行產品質量和工藝控制評估，以20 批疫苗的數據分析后編制持續工藝確認報告。以疫苗（批號分別為201703001，201703002，201703003，含量分別為12.6，13.4，12.7μg）為例，質量標準為每劑10.0～15.0 μg，使用Minitab1 9軟件繪制控制圖（圖2）。

圖2 3批工藝驗證數據的單值控制圖Fig.2 Single value control chart of three batches of process validation data

由于持續工藝確認是多數據的趨勢分析，新產品的數據量相對較少且趨勢不明顯，不足以判斷工藝控制的持續性和產品質量的一致性。以3批疫苗的質量數據作為基礎，實時錄入數據，隨時關注CMA，CPP，CQA的變化趨勢，若趨勢出現異常或個別數據超出± 3SD，應第一時間進行調查。若調查未發現引起該異常的直接或根本原因，可能由于樣本數據量少、代表性不強導致，應持續關注后續的數據趨勢。

3.2.3 小結

通過SPC原理對老產品的多批數據進行分析，可依據歷史監控數據對產品質量和工藝變動控制進行評估，以此為基礎決定工藝控制策略。由于老產品使用的設備相對落后，根據評估當前工藝控制策略的適用性，決定是否需要增加取樣或提高監測手段。由于新產品認知度相對較低，持續工藝確認更多的是對每批產品的數據進行實時分析，必要時增加取樣監測，同時可根據產品及其工藝的復雜程度，提高自動化的程度等進一步提高工藝控制能力。

3.3 過程能力分析

3.3.1 過程能力指數與計算

雖然對于統計學上受控的工藝而言，Ppk 本質上等同于性能指數（Cpk），但本研究中更關注整體，預測后續產品質量和工藝的受控情況，故使用Ppk（整體）而非Cpk（組內）進行演示，反映處于控制狀態下的實際加工能力。按公式Ppk=Min［（USL-X）/3σ，（X-LSL）/3σ］計算。式中，X為平均值，σ為整體標準偏差，USL為控制標準上限，LSL為控制標準下限。過程能力指數與控制能力見表2。

3.3.2 Ppk 的應用

利用疫苗（批號為201707021 - 201711040）的數據，通過Minitab1 9 軟件計算Ppk，在作圖計算Ppk前先進行數據的正態檢驗，如為正態分布則選擇正態的能力分析，如為非正態分布則選擇非正態的能力分析。持續工藝確認的組間/組內能力報告見圖3。

圖3 持續工藝確認的組間/組內能力報告（批號為201707021-201711040）Fig.3 Intergroup / intragroup capability for continuous process validation（batch bumbers：201707021 - 201711040）

該過程能力分析的多糖含量符合質量標準為每劑10.0～15.0 μg，該20 批產品中平均多糖含量為每劑12.565μg，整體標準差σ為0.281，Ppk為2.88，根據表2中Ppk≥1.67，產品合格率≥99.993 7%，顯示工藝控制水平處于5σ及以上，控制能力為過剩，應考慮降低成本，說明多糖含量這個項目基于工藝控制的持續性非常好，后續出現不合格情況的概率極低。

3.3.3 小結

Ppk 可作為通用指標在工藝或測量類型及生產步驟和產品之間進行比較，是一種科學、有效的產品質量控制工具。過程能力分析在持續工藝確認中既判斷產品質量數據的一致性，又評估工藝控制持續性，為提供產品持續改進的科學依據。但使用Ppk時通常需要20組以上的數據，Ppk≥1.00時可接受，1.33 ≤Ppk<1.67時為理想狀態。如Ppk<1.00，則應首先找出根本原因，改進后避免再次出現；即使Ppk>1.00，也不能孤立地看待每次的數據分析，需要與歷史數據進行對比分析。

4 頻率

目前，尚無統一的開展持續工藝確認的頻率。但《確認與驗證》中指出，在產品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應對持續工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調整［3］。故可根據生產的實際情況進行科學、合理地規定。對于完成確認報告的時間，建議新產品的初始階段頻次可以相對較高，隨著對產品工藝理解和經驗知識的積累，可逐漸減少頻次；由于老產品工藝已明確，可采用固定批數進行分析，增加可操作性，如累計20批進行1次分析，并完成確認報告。

5 結語

商業化生產是產品生命周期中最漫長的階段，實際情況下在該生命周期中經常出現變更，變更可能會帶來CPP 的調整，應在完成驗證后將該CPP 納入數據采集工作中，待數據符合上述要求時進行分析形成報告。及時進行數據分析，能迅速發現非預期的工藝變動，增加對工藝的理解，并及時采取措施對變動進行控制。隨著市場和企業期望提高產品質量，數據分析逐漸成為產品成功的重要工具，而制藥企業越來越認識到統計方法的重要性，以持續生產符合預定質量標準的產品。數據分析為符合這一目的提供了客觀證據，也是理解工藝的基礎，使持續改進成為可能。希望本研究能為藥品生產企業和監管機構提供參考。