基因多態性檢測對指導缺血性腦卒中患者阿司匹林和氯吡格雷應用的臨床意義

張楠楠 李佳慧 李小杰 孫玉潔 劉業松 趙萌 趙仕琪

盡管在過去的十年中,世界各個國家腦卒中的發病率平均有所下降,但腦卒中相關殘疾的全球負擔比例卻在上升[1-3]。抗血小板聚集藥物廣泛的臨床使用是治療缺血性腦卒中和/或短暫性腦缺血發作(TIA)二級預防的基石。由于大多數缺血性腦卒中患者源于“非心源性栓塞”,因此抗血小板聚集藥物在缺血性腦血管性疾病患者的二級預防中起著重要關鍵作用[4-6]。在傳統意義上,阿司匹林是TIA/缺血性腦卒中后二級預防最常用的一種抗血小板聚集藥物,但在所有缺血性腦卒中患者的亞組中,尤其是并存在于缺血性心臟病(IHD)的亞組患者中,氯吡格雷的治療效果可能優于阿司匹林。一些研究人員將抗血小板藥物的這種個體差異解釋為“阿司匹林/氯吡格雷抵抗”[7,8]。因此,有必要通過適當的臨床基因多態性檢測方法來準確預測阿司匹林/氯吡格雷的臨床療效,以指導缺血性腦卒中的精準治療[9,10]。筆者發現對于TIA/缺血性腦卒中患者個體的最佳二級預防抗血小板方案尚未完全統一,而臨床有效性相關的實驗室測試,可能會幫助制定個體化抗血小板藥物治療方案。本文通過基因多態性測試平臺對藥物反應性進行綜合評估,探討是否能降低缺血性腦卒中患者再發腦血管病風險及改善預后,從而增強TIA/缺血性腦卒中后的二級預防效果,減少相關并發癥的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年10月在我院神經內科入住的缺血性腦卒中患者200例。納入標準:(1)患者年齡≥18歲;(2)具有缺血性腦卒中相應臨床癥狀和體征,同時經顱腦CT或MRI影像學檢查證實,該診斷納入標準與《中國缺血性腦卒中診療指南2014》標準符合。排除標準:(1)患者年齡<18歲;(2)患者有嚴重心房或心室震顫病史或心電圖和(或)心電Holter提示心房顫動或具有陣發性心房顫動的心臟缺血性或心腦血管疾病者、既往具有嚴重心臟病或心臟瓣膜病史或經心臟瓣膜彩超成像檢查發現存在心臟瓣膜疾病或具有類風濕性嚴重心臟病或瓣膜急性病變的患者、缺血性腦卒中發生機制為心源性腦栓塞的患者;(3)具有出血性腦卒中患者;(4)長期接受免疫抑制性試劑或低濃度分子肝素類等抗凝血類藥物聯合治療心臟缺血性或心腦血管疾病患者、服用可能影響人體基因多態性的活性類抗炎藥物、對阿司匹林等其他非甾體類抗炎藥物藥品過敏、有嚴重出血活動傾向、血液系統疾病、消化性潰瘍癥等病史的患者;(5)急慢性心臟缺血性或心腦血管疾病患者合并嚴重感染性心臟疾病以及嚴重心、肝、腎等多功能臟器及心力衰竭病的患者;(6)合并惡性腫瘤、癲癇、自身細胞免疫抑制性疾病的患者。患者對本文的研究均已知情同意,符合醫學倫理程序。隨機分為試驗組和對照組,每組100例。

1.2 方法 2組同時予以調脂、降壓、降糖及改善生活方式等干預。

1.2.1 對照組采用《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》中推薦的方案,即阿司匹林(100 mg/d)或氯吡格雷(75 m/d)單藥均可以作為首選抗血小板治療藥物,故隨機或根據患者及家屬意愿選擇阿司匹林(100 mg,1次/d)或氯吡格雷(75 mg,1次/d)抗血小板治療。另外,對于高危患者首選藥物為氯吡格雷,無須進行基因檢測。

1.2.2 試驗組基因檢測方法及2組患者的藥物選擇:采用基因醫學檢驗實驗室Q-PCR檢測方法,檢測位點為:GPIIIa、PTGSI、GP1BA、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17,通過基因檢測后推薦的藥物治療,如阿司匹林和氯吡格雷基因檢測結果顯示無基因突變或等位基因缺失者,提示2種抗血小板藥物均沒有抵抗,則依據目前指南中推薦的用藥方法隨機選用阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司) 100 mg,1次/d,氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司75 mg, 1次/d]抗血小板治療;如阿司匹林基因檢測提示基因突變或等位基因缺失,而氯吡格雷檢測結果未顯示突變,提示阿司匹林抵抗或出血可能性大,而氯吡格雷沒有抵抗,則選用氯吡格雷75 mg,1次/d抗血小板治療;如檢測結果提示氯吡格雷基因突變或等位基因缺失,而阿司匹林未檢出突變者,提示有氯吡格雷抵抗,而阿司匹林無抵抗,則選用阿司匹林100 mg,口服,1次/d,抗血小板治療;如基因檢測顯示阿司匹林和氯吡格雷均存在基因突變或等位基因缺失者,提示阿司匹林及氯吡格雷均有抵抗,更換為替格瑞洛90 mg,2次/d[7,8]。

1.3 觀察指標 (1)主要終點事件:心肌梗死、心力衰竭、冠脈介入治療、不穩定型心絞痛、致死性或非致死性缺血性卒中、短暫性腦缺血發作(TIA)、血管性死亡。(2)次要終點事件:消化道出血、無法耐受的消化道不適癥狀(如腹瀉、腹痛、腹脹等)、出血性卒中、持續性血尿、持續性鼻出血。(3)于治療后3、6、12個月各記錄1次,包括詢問各終點事件的具體過程和具體時間,隨訪期為12個月。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 2組患者性別、年齡、NIHSS評分分數、MRS評分分數、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)水平及相關數據與是否合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和(或)頸內動脈狹窄、和(或)外周動脈血管狹窄、合并高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較 n=100,例(%)

2.2 隨訪數據 試驗組的致死性或非致死性缺血性卒中、短暫性腦缺血發作(TIA)、心肌梗死、不穩定型心絞痛、心力衰竭、冠脈介入治療、血管性死亡等主要終點事件和出血性腦卒中、消化道出血、難以忍受的消化道不適癥狀(如腹瀉、腹痛、腹脹等)、持續性血尿、持續性鼻衄等次要終點事件在3個月、6個月、12個月的發生率明顯低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組終點事件比較 n=100,例(%)

3 討論

腦卒中的主要危險因素包括高血壓病、肥胖、高膽固醇血癥、冠狀動脈疾病、糖尿病、吸煙、心房顫動和缺乏身體活動。由腦動脈阻塞引起的缺血性卒中患者復發的風險很高。根據資料顯示,10%～20%的患者在第一次腦卒中后的3個月內再次發生腦卒中事件,因此,腦卒中的二級預防對于減輕疾病負擔非常重要[8,9]。血小板聚集是動脈血栓形成的關鍵,可引起缺血性腦卒中或急性冠狀動脈綜合征等血栓性事件,用于評估基因多態性和血小板功能反應性。血小板聚集的個體差異已有報道,血小板聚集的差異可以解釋個體之間缺血性心腦血管病的發病率和預后的差異[10,11]。基于血小板具有粘附、激活和聚集功能,抗血小板聚集治療是缺血性腦卒中或TIA患者的標準治療。根據藥物作用于血小板形成環節的不同,抗血小板藥物可分為影響血小板代謝酶、拮抗二磷酸腺苷(ADP)和拮抗血小板表面糖蛋白(GP)受體。阿司匹林可降低復發性缺血事件的風險,在心腦血管病領域對預防起著主要作用。由于腦卒中指南的更新,這種藥物也越來越多地用于缺血性腦卒中的二級預防[12]。在非栓塞性缺血性腦卒中患者中,氯吡格雷可作為一種與阿司匹林合理且等效的單藥抗血小板療法,或在輕型缺血性腦卒中或TIA 后與阿司匹林聯合用于高危患者的雙重抗血小板治療,預防缺血性腦卒中的復發。然而,對于不同受試者對抗血小板的抑制率的作用可能是有限的和可變的。這種現象由多種因素引起,可能導致抗血小板藥物反應性降低,限制藥物的治療效果,未能實現藥物反應被稱為阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗。因此,各種檢測方法用于評估基因多態性以更好的達到抗血小板聚集目的的治療效果。不僅可以檢測到是否存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗的現象,還可以估計血小板抑制的水平,從而可以評估治療的有效性及安全性。對于對抗血小板藥物的反應性至關重要的缺血性腦卒中患者來說,這是極其重要的。缺血性腦卒中患者的氯吡格雷抵抗是一種普遍且重要的現象,具有多因素背景。氯吡格雷對卒中的臨床過程有更加負面的影響,可以導致早期疾病的惡化或遠期的預后不良,增加缺血性腦血管事件復發的風險。這突出了有效抗血小板治療預防卒中發生的重要性,以及基因多態性監測在識別對于抗血小板藥物無反應者和支持個性化治療及改進治療方面日益重要的作用。已經確定了特別有發生氯吡格雷抵抗風險的缺血性卒中患者的特定特征,這些特征應被考慮并用作血小板反應性檢測的指標,以確?？寡“逯委煹淖畲蟑熜13,14]。

相關研究表明,缺血性腦卒中后恢復期患者對血小板激動劑的敏感性增加[13]。血小板反應性升高和纖維蛋白原水平升高可能是動脈粥樣硬化血栓形成強化的原因,并且可能是導致缺血性腦卒中風險升高的機制之一。因此,缺血性腦卒中后的患者需要更好的預防治療[15],本研究結果顯示,試驗組患者在3、6、12個月內終點事件的發生率明顯低于對照組 (P<0.05),分析原因可能為根據基因檢測結果選用的藥物治療比單純依靠指南推薦的用藥可以更有針對性,可以更有效地控制病情發展,達到更好的治療效果。但我們的研究有幾個局限性,由于樣本量小,我們可能低估了組間的差異;其次,我們無法通過基因分析來解釋健康人群和患者對血小板激活反應的差異;我們沒有研究遺傳變異情況。另外,有研究表明,心腦血管疾病的一級預防,不排除抗血小板藥物對臨床結果的性別特異性影響[16];不同血管床中血小板功能、血管因素和凝血機制的差異,部分與激素狀態有關,盡管缺乏強有力的證據。對于心腦血管疾病的二級預防,雖然抗血小板藥物的療效沒有顯著的性別相關差異,但在治療女性患者時應特別注意年齡、腎功能、體重和劑量策略,以優化獲益并盡量減少出血并發癥。由于使用抗血小板藥物評估心血管結局的隨機試驗中女性的平均百分比在過去 20 年中沒有變化(30%),因此迫切需要在此類試驗中納入更多女性,以產生強有力的循證醫學證據關于該主題的建議。

綜上所述,阿司匹林和氯吡格雷為我國目前臨床較為常用的抗血小板聚集藥物,通常會被臨床醫生選擇用于治療高位缺血性腦卒中,而基因多態性檢測對指導臨床醫師在選擇藥物應用方面有重要意義,可為基因檢測應用于指導治療處于風險最大、治療窗最窄的缺血性腦卒中患者選擇抗血小板藥物方案提供理論依據,更便于篩查有氯吡格雷及阿司匹林抵抗的高危人群,實現個體化精準用藥,減少或避免臨床不良事件的發生,因此,具有重大的社會效益和經濟效益。