ROS-1陽性非小細胞肺癌患者預后的影響因素

程風，袁靜，肖國棟，樊慧杰

鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，鄭州 450052

肺癌是全球發病率最高的惡性腫瘤之一，也是癌癥患者死亡的首要原因［1］，以非小細胞肺癌（NSCLC）最為常見［2］。c-ros致癌基因1（ROS-1）基因融合與多種惡性腫瘤發生密切相關，在NSCLC中占1%～2%［3］。已有研究表明，ROS-1陽性NSCLC患者可從含培美曲塞化療及酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物中獲益［4］，而關于其在真實世界的研究，目前數據有限。2017年1月—2020年4月，我們收治82例ROS-1陽性NSCLC患者。現回顧性分析影響ROS-1陽性NSCLC患者預后的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇鄭州大學第一附屬醫院2017年1月1日—2020年4月1日收治的82例ROS-1陽性NSCLC患者，其中男31例、女51例，年齡30~86歲、平均56歲。納入標準：①年齡≥18歲；②組織或細胞學證實為NSCLC，診斷遵循2015年WHO肺惡性腫瘤分類標準及非小細胞肺癌診療規范；③用RT-PCR、FISH或NGS的方法檢測為ROS-1融合基因陽性［5］；④至少有1個可測量病灶。排除標準：臨床病例資料不完整或診斷后無隨訪的患者。82例ROS-1陽性NSCLC患者中，既往有吸煙史者13例，病灶原發于右肺48例、左肺34例；原發灶腫瘤最大徑≤3 cm 54例、>3 cm 28例；ECOG PS評分<2分75例；基線腦轉移11例；40例為CD74融合類型。82例患者病理類型均為腺癌，TNM分期ⅠA~ⅢA期（早期）15例，ⅢB~ⅣB期（晚期）67例。15例早期患者行手術治療，其中10例行術后輔助化療，1例術后口服克唑替尼，4例隨診觀察；7例術后出現復發轉移，放療及化療者3例，靶向治療者4例。67例晚期不可手術切除ROS-1陽性NSCLC患者中，ⅢB期10例，ⅣA~ⅣB期57例；2例確診后未行干預，靶向治療（克唑替尼、勞拉替尼、AB-106、丁二酸復瑞替尼等）10例，化療（培美曲塞+鉑類；多西他賽+鉑類等）12例，化療及靶向治療43例。對所有患者采用規律門診復查及電話回訪的方式進行隨訪，時間截至2022年1月15日。本研究豁免了患者的知情同意，并經過鄭州大學第一附屬醫院科研和臨床試驗倫理委員會批準（倫理編號：2022-KY-0948-001）。

1.2 預后觀察 觀察患者的生存情況并計算總生存（OS）率。OS指從確診肺癌至因任何原因死亡的時間間隔，數據截止時，尚未死亡的患者以及失訪的患者以最后一次隨訪時間計算。

1.3 統計學方法 采用SPSS25.0統計軟件。采用Kaplan-Meier法繪制患者OS曲線，計算其1、2、3年OS率。采用Log-rank檢驗，對可能影響患者預后的臨床特征進行分析；采用Cox比例模型，對分析結果中有統計學意義的臨床特征進行多因素分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存分析結果 截至末次隨訪日期，82例患者中存活44例，死亡38例。82例患者1、2、3年生存率分別為88.9%、67.5%、52.3%，中位OS為37.0個月（95%CI：30.9~43.2）。15例早期手術患者均存活，67例晚期患者中，存活29例、死亡38例，死亡原因包括疾病復發或進展。67例晚期不可手術切除患者1、2、3年生存率為86.4%、60.0%、41.4%，中位OS為32.0個月（95%CI：24.2~39.8）。67例晚期ROS-1陽性肺癌患者中，11例腦轉移者中位OS為20.0個月（95%CI：7.9~32.1），無腦轉移者中位OS為35.1個月（95%CI：30.2~39.8），無腦轉移者中位OS較長（P<0.05）。43例化療及靶向治療者中位OS為48.0個月（95%CI：33.0~63.0），10例單純靶向治療者中位OS為31.0個月（95%CI：24.8~37.1），12例單純化療者中位OS僅23.0個月（95%CI：13.9~32.0），化療及靶向治療者中位OS長于靶向治療及單純化療（P均<0.05）。

2.2 影響晚期ROS-1陽性NSCLC患者OS率的因素 TNM分期（χ2=6.843）、ECOG PS評分（χ2=6.233）、基線腦轉移（χ2=6.318）、化療（χ2=5.871）、靶向治療（χ2=6.476）為OS率的影響因素（P均<0.05）。67例不同臨床特征的晚期ROS-1陽性NSCLC患者1、2、3年OS率比較見表1。多因素Cox比例模型顯示，TNM分期（HR=5.510，95%CI：1.263~24.039）、靶向治療（HR=0.266， 95%CI：0.116~0.607）、化療（HR=0.405，95%CI：0.180~0.909）為影響OS率的獨立危險因素（P均<0.05），見表2。

表1 67例不同臨床特征的晚期ROS-1陽性NSCLC患者1、2、3年OS率比較

表2 67例晚期ROS-1陽性肺癌患者OS率影響的多因素分析

3 討論

NSCLC作為肺癌的主要類型，目前人類仍未找到完美的治療方案，以往的治療模式主要以手術、化療及放療為主［6］。近年來，隨著基因分析及檢測技術的發展，研究發現，NSCLC具有較高的基因多樣性。各種驅動基因的異常表達，在NSCLC的發生發展中起重要作用［7］，分子靶向藥物得以研發并應用于臨床，使NSCLC患者的預后得到改善。

本研究結果顯示，ROS-1融合陽性肺癌患者多為年輕女性、不吸煙者，與以往研究結果一致［8］。多數患者就診時已有局部擴散或遠處轉移，無法手術切除。已有研究結果表明，TNM分期、基線腦轉移、ECOG PS評分、TKI靶向藥物、化療方案與ROS-1陽性NSCLC患者的預后相關［9］。本研究結果亦證實，ROS-1陽性NSCLC患者的TNM分期、基線腦轉移、PS評分、化療為其OS率的影響因素。

腦部為NSCLC的常見轉移部位，是患者疾病進展及致死的重要原因［10］。本研究中，晚期初治ROS-1陽性患者的腦轉移發生率為16.4%，這較PARK等［11］報告的數據（22.3%）及PATIL等［12］所報告的發生率（36.0%）低，考慮原因是部分患者初診時未行頭顱磁共振增強成像檢查，以致部分患者遺漏，且樣本之間存在一定差異。

近來多項研究結果顯示，ROS-1陽性NSCLC患者可從含培美曲塞化療及TKI類藥物中獲益［13-14］。SHAW等［15］研究發現，50例ROS-1陽性NSCLC患者，接受克唑替尼治療者ORR為72%，mPFS為19.2個月，中位OS達到51.4個月。

NSCLC驅動基因陽性者能從靶向藥物中獲益，但驅動基因亞型的不同，可能會影響患者的療效［16］。ROS-1基因可與多個不同類型的融合伴侶基因發生融合，包括CD74、TPM3、SDC4、EZR、GOPC等，且CD74-ROS-1為NSCLC最常見的融合基因亞型［17］。本組82例患者中，40例為CD74-ROS-1融合，與既往研究結果一致。本研究發現，CD74融合者中位OS較其他融合者更短，這可能與本研究融合類型分類例數相對較多，且僅分為CD74融合和非CD74融合兩大類有關。

目前臨床對于ROS-1陽性NCSLC患者，其治療通常采取化療或靶向治療方案，兩種方案序貫應用取得較好效果。但目前國內針對ROS-1融合的靶向藥物，僅有克唑替尼獲批，且價格昂貴，致使很多患者未能實施靶向治療或未能維持使用。

綜上所述，TNM分期、靶向治療、化療為影響ROS-1陽性NCSLC患者預后的因素。