基于SEER數據庫的壺腹周圍癌預后預測模型的構建

解東陽 張兵強 李韶山

壺腹周圍癌約占胃腸道腫瘤的5%,泛指生長在乏特壺腹周圍2 cm以內、十二指腸乳頭、膽總管下端的癌癥[1],其共同特點是小癌腫即可引起膽總管和胰管梗阻,早期臨床即表現為黃疸。目前,壺腹周圍癌的治療是一種多模式治療的概念,即根治性腫瘤切除術并結合全身輔助化療[2-3]。近些年,壺腹周圍癌發病率逐年升高,相關文獻報道壺腹周圍癌術后5年的存活率約為40%～50%[4-5]。臨床中通常使用TNM分期來評估病人預后,但是相同分期病人的預后狀況不同,提示可能受到其他因素的影響。因此,僅使用單一的臨床分期預測病人預后的臨床價值不大[6]。有相關研究表明,腫瘤分子分型可以較精確地預測病人預后,更加有效地指導臨床治療,但檢測流程復雜且價格昂貴[7]。所以臨床醫生需要一種簡便、準確的壺腹周圍癌預測模型用于判斷病人的預后。Nomogram圖是利用多變量建立簡單的圖形預測模型,顯示了各項危險因素對結果的影響,提供對結果的運算概率[8-9]。本研究基于美國SEER數據庫的臨床病例數據,通過數據分析建立Nomogram圖預測模型并進行驗證。

對象與方法

一、對象

本研究納入臨床病例資料來自美國國家癌癥研究所監測,流行病學和最終結果數據庫,簡稱SEER數據庫(The Surveillance,Epidemiology,and End Results Program of the National Cancer Institute),收集2010～2015年的壺腹周圍癌病人的臨床資料。美國SEER數據庫所有病人信息已去除個人標識,無需獲得病人知情同意,無需倫理委員會批準。納入標準:(1)依據國際腫瘤疾病分類,第三版(ICD-O-3),解剖學代碼:C24.1;(2)經病理學確診;(3)只患有一種原發性腫瘤;(4)隨訪信息完整。排除標準:年齡<18歲;生存時間<1個月;既往確診或合并其他腫瘤;臨床病例資料不完整。根據相關標準最終納入壺腹周圍癌病人1 775例(圖1)。

圖1 病人選擇流程圖

二、方法

從SEER數據庫提取壺腹周圍癌病人的年齡、性別、婚姻狀況、種族、臨床分期、TNM分期、腫瘤病理類型、腫瘤病理分級、腫瘤直徑、骨轉移、肺轉移、肝轉移、是否手術、是否放化療、生存時間、生存狀態等信息。其中臨床分期、TNM分期按照AJCC 7th標準整理。

腫瘤直徑分組采用X-tile(Yale University,USA),根據生存狀態取得最佳截斷值,分為3組:≤23 mm、24～39 mm、≥40 mm(圖2)。

圖2 X-tile軟件分析得出腫瘤直徑的最佳截斷值

年齡:<60歲、≥60歲;種族:白種人、黑種人、其他種族;婚姻狀態:離婚、已婚、單身、喪偶;腫瘤病理分級:高分化、中分化、低分化、未分化;臨床分期:Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期;T分期:T1、T2、T3、T4;N分期:N0、N1;M分期:M0、M1;手術:是、否;放療:是、否;化療:是、否;骨轉移:是、否;肺轉移:是、否;肝轉移:是、否。

三、統計學處理

應用R(4.2.0)軟件對相關變量進行生存分析得到最終結果。建立Nomogram圖預測模型,模型區分度采用Harrells C statistic評估一致性指數(C-index)及95%CI;模型價值分析采用受試者工作特征(ROC)曲線,并計算曲線下面積(AUC);一致性采用校準曲線分析;臨床效用采用臨床決策曲線分析(DCA)方法判斷。

結果

1.建模組及驗證組臨床資料:據研究指標的納入情況,對符合要求的病例逐步篩選,本研究根據設定標準最終納入1 775例,在隨訪時間內生存狀態為存活和死亡的樣本分別有738例和1 037例。按7∶3的比例分為建模組(1 242例)和驗證組(533例)。建模組中大多數病人≥60歲(69.0%)、白種人(77.1%)、男性(57.6%)、已婚(62.2%);對于臨床分期,大多數病人被診斷為Ⅱ期(41.1%),其次是Ⅲ期(28.0%),Ⅰ期(27.1%),Ⅳ期(13.8%);TMN分期最高的分別是T2(31.8%)、N1(53.1%)、M0(96.2%);對于腫瘤分級,大多數病人病理分級為中分化(51.9%),其次為低分化(33.5%)、高分化(12.8%)、低分化(1.9%);腫瘤直徑多≤22 mm(51.7%);腺癌(88.0%)是最常見的組織學類型;在治療選擇方面,病人大多選擇手術治療(93.1%);78.6%和48.6%的病人拒絕進行放化療;出現骨、肝、肺轉移的百分比分別是0.6%、2.8%和0.5%。

2.預后影響因素處理:將建模組變量經單因素Cox回歸分析排除變量婚姻狀況、是否肺轉移、是否化療(P>0.05),其余變量納入多因素Cox回歸分析。將發生骨轉移病人(0.6%)給予排除。最終篩選出年齡、腫瘤病理分級、T分期、N分期、是否手術、腫瘤病理類型(P<0.05),為影響壺腹周圍癌病人預后的獨立危險因素(表1)。

表1 影響壺腹周圍癌病人預后的單因素及多因素分析結果

3.列線圖預后模型的構建與評估:基于篩選出6個獨立危險因素,構建預測壺腹周圍癌病人1年、3年、5年生存概率的預測模型(圖3)。建模組C指數:0.704 7(95%CI:0.685 4,0.724 1),驗證組C指數:0.700 1(95%CI:0.668 9,0.731 4),建模組1年、2年、3年ROC曲線下面積分別為0.766、0.756、0.757。驗證組1、2、3年ROC曲線下面積分別為0.736、0.733、0.742,C指數和AUC值的評價范圍0.5～1.0,超過0.7提示具有一定的準確性,表明見預測模型具有較好的準確性(圖4)。建模組與驗證組中壺腹周圍癌病人1年、3年、5年的生存率預測的校正曲線顯示,預測的生存率與實際生存率有著較好的一致性,均接近標準曲線(圖5)。

圖3 預測壺腹周圍癌病人1年、3年、5年生存率的Nomogram圖

圖4 評價預測模型可靠性1年、3年、5年的ROC曲線,建模組(A、B、C)和驗證組(D、E、F)

圖5 評價預測模型預測1年、3年、5年生存率準確性的校準曲線,建模組(A、B、C)和驗證組(D、E、F)

4.列線圖預測模型的臨床價值:應用決策曲線分析(DCA)來評估列線圖預測模型的臨床價值優于AUC。根據驗證組1年、3年、5年的決策曲線分析得出所建立的模型具有外部適用性,并且具有一定的臨床價值(圖6)。

圖6 驗證組1年、3年、5年的決策曲線

討論

在美國,壺腹周圍腺癌在美國癌癥死亡原因中排名第5,僅次于肺癌、乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌[10]。本研究利用美國SEER隊列中數據壺腹周圍癌病人的生存和預后風險因素進行分析,通過對一致性指數、ROC曲線下面積、校準曲線均顯示出建立的預測模型與實際生存率有高度一致性,并且決策曲線顯示所建立的模型具有臨床應用價值。

壺腹周圍癌的發病率隨著年齡的增長有著增加趨勢,國內外多名研究者的報告表明,壺腹周圍癌老年人中的發病率較高,并且有觀點認為,老年人不良結局概率高于年輕人[4,11-12]。本研究中年齡≥60歲的老年病人風險約為年齡<60歲病人的1.448倍,而且人數占比較大,病理類型多成低分化及未分化,5年生存率較低,與既往報道一致。考慮可能與年齡增長、老年人身體各項機能退化,免疫力低,常合并慢性疾病,對手術耐受力低以及并發癥等情況相關。

壺腹周圍腫瘤是一種來自壺腹周圍區域的異質性腫瘤,壺腹周圍解剖的復雜性使得很難確定該區域腫瘤的起源,通常發生在這些結合區域的癌可能在形成過程中,有未成熟的上皮代謝活躍,在一些致病因素刺激下,可發生病變[7,13]。盡管它們解剖接近,手術方式相似,但這些癌癥在結果上表現不同[12]。組織學亞型在生物學行為上的差異,對預后和結局有不同的影響[13]。本研究發現,不同病理類型的腫瘤生存預后:類癌>腺癌>其他>浸潤性導管癌>印戒細胞癌。不同的結果可能與起源上皮有關,在腫瘤發生方面有著特殊表現。所以其惡性程度、治療方式及預后也有一定差異。

腫瘤的病理分級是壺腹周圍癌的重要預后指標,腫瘤分級高的病人預后明顯較差[14]。有研究表明,壺腹周圍癌分化程度越低,其生長速度越快、侵襲力越強,發生遠處轉移的風險及惡性程度越高,病人預后越差[15-17]。本研究發現,與高分化病人比較,中分化、低分化、未分化病人的風險提高了1.163倍、1.774倍、1.989倍,為壺腹周圍癌病人的獨立危險因素。

腫瘤的TNM分期根據原發腫瘤的浸潤范圍、淋巴結轉移及遠處轉移進行分期,分期越高,病人生存率越低[12]。腫瘤細胞異常分布于組織間隙,向周圍進行蔓延性、放射性生長對周圍組織或器官造成破壞[18]。臨床上淋巴結是否轉移為手術方式及輔助治療的重要參考[10,19]。日本Matsui等[20]發現在壺腹周圍癌無淋巴結病人預后優于有淋巴結的病人,并且淋巴結轉移數量越多,預后越差。Hsu等[21]對同樣進行標準胰十二指腸手術及行保留幽門的胰十二指腸切除術后的病人進行隨訪研究,發現淋巴結轉移病人生存時間較差,差異有統計學意義。我們發現,與T1期病人比較,T2期、T3期、T4期病人的生存風險提高了1.159倍、1.738倍和3.346倍,分期越晚,預后越差,N1分期風險較N0提高了1.488倍。T分期和N分期為壺腹周圍癌預后的獨立危險因素。

壺腹周圍癌惡性程度高,早期癥狀無特異性表現,進展快,大部分病人就診時已為晚期[22]。手術是目前壺腹周圍癌唯一可能治愈的方法,包括部分胰十二指腸切除術作為根治性腫瘤切除術,并結合全身輔助化療[2-3]。由于壺腹周圍癌位置特殊, 早期診斷, 手術切除率較高,多數研究均證實,手術可以明顯提高病人生存率,延長壽命[22-24]。Morak 等[25]、Ostwal 等[26]對切除壺腹周圍腫瘤的病人回顧性分析,中位隨訪超過36個月后,觀察組和化療組3年總生存率分別為94.2%和100%(P=0.33),3年無病生存率分別為81.9%和90.9%(P=0.477),并未發現輔助化療的明顯益處。Morak 等[25]對經組織病理學證實的胰腺或壺腹周圍癌病人進行動脈內化療及放療,沒有證明生存獲益。Acharya等[27]對壺腹周圍癌的薈萃分析認為,輔助化療或放化療對壺腹周圍癌的治療沒有相關的生存益處,輔助放化療并未改善長期生存率或局部區域復發率。本研究發現手術可明顯改善病人預后,放化療對預后無統計學意義。有關放化療作用的大多數研究要么是回顧性的,要么樣本量有限,可能存在選擇偏倚或混雜變量,可能混淆結果。

本研究存在一些局限性,首先作為一項回顧性分析,我們排除了信息不完整的病人,可能存在選擇偏倚,其次,SEER數據庫中并未納入腫瘤復發率、靶向治療等信息,限制了我們對壺腹周圍癌病人的生存分析。因僅納入美國本土就診的相關病人基本信息,相關普適性有待進一步驗證。

綜上所述,我們將分析得到年齡、T分期、N分期、腫瘤病理分級、腫瘤病理類型、手術共6種獨立危險因素建立的Nomogram圖預測模型,總體具有良好的預測價值,可以對壺腹周圍癌病人的預后進行相對準確的個體化評估。