吸煙對臨床ⅠA期肺腺癌病人淋巴結轉移和預后的影響:單中心研究結果

薛家龍 劉星池 金希冬 鞠玲玲 張才燚 張怡寧 劉博

吸煙已被證明與肺鱗癌具有很強的相關性[1]。目前,越來越多的早期肺癌能夠被診斷,其5年總生存率也可達80%[2],但仍有15%的臨床ⅠA(cⅠA期)期病人可能發(fā)生淋巴結轉移(lymph node metastasis,LN metastasis)[3]。一項大樣本回顧性分析發(fā)現(xiàn),病人臨床分期與病理分期的一致性僅為59.9%[4]。Ding等[5]對1 543例非小細胞肺癌(NSCLC)病人進行排查發(fā)現(xiàn),吸煙史是預測淋巴結轉移的重要因素。在吸煙的cⅠA期肺腺癌病人中,能夠觀察到更多的淋巴結轉移[6]。本研究以cⅠA期肺腺癌病人作為觀察對象,根據(jù)病人的吸煙狀態(tài)進行分組,比較不同組別病人淋巴結轉移情況以及其與吸煙狀態(tài)和臨床病理之間的關系。

對象和方法

一、對象

2013年12月～2017年12月,于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院胸外科接受解剖性肺葉切除術的臨床ⅠA期肺腺癌病人156例。納入標準:(1)病理檢查均為肺腺癌;(2)臨床分期均為ⅠA期;(3)均能耐受解剖性肺葉切除、淋巴結清掃術;(4)淋巴結清掃方式為系統(tǒng)淋巴結清掃;(5)既往無胸部手術史;(6)術前病人同意接受術后隨訪,且隨訪周期在3年以上。排除標準:術前經(jīng)過放、化療治療;術中轉開胸;遠處轉移。基于不同病人截止至手術時的吸煙情況[7],本研究將病人分為曾經(jīng)吸煙病人組(FSG組)47例,男31例,女16例,平均年齡(61.81±9.02)歲,曾有過吸煙史但截止到手術時已戒煙超過1年,吸煙病人組(SG組)45例,男37例,女8例,平均年齡(62.44±9.55)歲,當前尚未戒煙或當前戒煙時間少于1年;從未吸煙病人組(NSG組)54例,截止到手術時,病人從未吸煙或總吸煙數(shù)量少于100支,男16例,女48例,平均年齡(60.5±9.19)歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過〔Y(2021)010〕,病人知情且自愿參與本研究。

二、方法

1.觀察指標:(1) 一般臨床指標:記錄所有病人的術中出血量、術后24小時引流量以及術后48小時引流量、術后引流管留置時間和住院時間等指標。(2)臨床病理及分期:最大腫瘤直徑通過測定縱橫兩個方向并選取其中比較大的直徑作為腫瘤的直徑,所有結果基于病理科測量腫瘤標本所得。所有病灶組織經(jīng)病理切片,免疫組化最終確定病理分型及淋巴結轉移情況,并根據(jù)TNM分期確定病理分期。(3)淋巴結轉移率:為該病人淋巴結陽性數(shù)量與其清掃淋巴結總數(shù)的比值。淋巴結平均轉移率定義為,在去除未發(fā)生淋巴結轉移的病人后,該組中發(fā)生淋巴結轉移的病人的淋巴結轉移率的平均值。

2.隨訪:每3～6個月隨訪1次。其中139例存活,17例死亡,死亡率10.90%。

三、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù),計數(shù)樣本資料三組組間差異采用非參數(shù)秩和檢驗(Kruskal-Wallis H檢驗),組間兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗進行;分類樣本資料組間差異均采用χ2檢驗或精確Fisher檢驗進行,非參數(shù)多元Logistic回歸分析用于分析肺癌病人淋巴結轉移的相關影響因素。采用Kaplan-Meier曲線繪制病人的累積生存曲線,并采用對數(shù)秩檢驗(log-rank test)評價不同組間的差異。遠期生存率采用Cox風險比例回歸模型進行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1.不同組別病人一般臨床資料及圍術期指標比較:SG組和FSG組以男性病人為主,NSG組女性多于其他兩組(P<0.01)。在圍術期指標方面,SG和FSG組病人的術中出血量和術后24小時、48小時引流量高于NSG病人,在三組間術后引流管留置時間和術后住院時間比較,差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 不同組別病人圍術期指標比較

2.吸煙對不同組別病人淋巴結轉移的影響:本研究中共45例病人發(fā)生淋巴結轉移,占所有病人的28.85%。三組中發(fā)生淋巴結轉移的病人數(shù)分別為15(FSG組)、19(SG組)和11(NSG組)。見表2。其中,SG組和FSG組病人的淋巴結轉移率顯著高于NSG組病人。見表2。三組病人均以T1c期和低分化為主,組間比較,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.314和P=0.732)。

表2 不同組別病人淋巴結轉移及術后病理

3.影響淋巴結轉移的多因素分析:為了探究影響病人淋巴結轉移的具體因素,我們將所有病人的年齡、性別、吸煙情況、T分期以及腫瘤分化程度作為單變量劃入Logistic回歸模型,經(jīng)檢驗,年齡、性別、吸煙情況以及腫瘤分化程度是病人淋巴結轉移的獨立影響因素(表3),相較于從不吸煙的病人而言,持續(xù)吸煙(SG)發(fā)生淋巴結轉移的風險有所增加(OR=1.061,95%CI:0.008～0.437)。

表3 淋巴結轉移危險因素的Logistic回歸分析

4.吸煙對病人術后生存的影響:截止到2020年12月31日,我們共隨訪到17例死亡病例,其中FSG、SG和NSG的死亡病例分別為6,6和5例。FSG、SG以及NSG病人的5年總生存率分別為87.23%,86.87%和92.19%,其中有過吸煙史(SG和FGS)病人的5年總生存率低于從不吸煙的病人(圖1A)。進一步我們將病人性別、年齡、吸煙情況以及分化程度等指標納入COX回歸分析,探究病人預后的影響指標,發(fā)現(xiàn)SG病人的無進展生存時間遠低于FSG病人和NSG病人。見圖1B,表4。

圖1 不同組別病人的5年總生存曲線(A),5年無病生存曲線(B)

表4 無進展生存時間的Cox回歸分析

討論

吸煙作為惡性腫瘤的主要誘因,不僅可以誘發(fā)癌癥的產(chǎn)生,同時與LN轉移相關。低劑量CT技術的普及提高了早期肺癌的篩查能力,但其對淋巴結轉移的判斷能力仍存在弊端,導致臨床分期與病理分期不一致[4]。

本研究中,SG組病人和FSG組病人平均淋巴結轉移率高于NSG組。吸煙是預測NSCLC臨床ⅠA期淋巴結轉移的重要因素[5]。 Maeda等[6]發(fā)現(xiàn),臨床ⅠA期肺腺癌吸煙病人的腫瘤表現(xiàn)出明顯的淋巴管浸潤,胸膜侵犯等現(xiàn)象,同時伴有明顯的淋巴結轉移,作者將原因歸因于煙霧中含有的大量有毒物質會導致機體抑制癌癥的相關基因發(fā)生突變(如p53),進而促進腫瘤的快速生長[8-9]。本研究中,SG病人和FSG病人的腫瘤最大直徑大于NSG。

腫瘤直徑作為NSCLC病人淋巴結轉移的獨立危險因素[10],吸煙與NSCLC病人腫瘤直徑呈正相關[11]。隨著腫瘤的增大,病人發(fā)生淋巴結轉移的幾率也隨之提高[12]。本研究Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),腫瘤直徑(T分期)并不是淋巴結轉移的獨立危險因素,這可能是由于本研究所收集的發(fā)生淋巴結轉移的病人較少所導致。我們需要擴大研究范圍以證明腫瘤大小與淋巴結轉移間的關系。盡管任何時間戒煙都有助于肺癌治療[13],但本研究中SG組和FSG組病人在腫瘤直徑并無明顯差異。本研究中,我們并未將戒煙時間長短納入研究指標,弱化了長期戒煙所引起的變化。

腫瘤分化程度作為淋巴結轉移的另一個獨立影響因素,其與吸煙之間的關系的直接證據(jù)較少。有研究發(fā)現(xiàn),低分化癌癥病人其淋巴結轉移率更高,其原因可能是低分化的腫瘤,其侵襲性較強,進而導致病人出現(xiàn)早期轉移[12]。本研究中同樣觀察到SG組和FSG組中低分化病人占比例高于NSG組。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),腫瘤分化是淋巴結轉移的獨立影響因素。

淋巴結是否發(fā)生轉移對NSCLC病人的預后以及指導術后治療具有十分重要的意義[14]。一項乳腺癌病人相關研究表明,煙草的使用會促進惡性疾病的早期傳播,進而對病人的預后產(chǎn)生影響[15]。Maeda等[6]在探討cⅠA期肺腺與腫瘤侵襲性之間關系時發(fā)現(xiàn),吸煙史超過20年病人的5年生存率低于不吸煙病人,其原因可能是長期吸煙導致腫瘤更傾向于中低分化亞型,這使得腫瘤更具有侵襲性,影響病人的預后生存。本研究結果表明,有吸煙史的病人(SG組和FSG組)無論是在5年生存時間還是無進展生存時間均低于從不吸煙的病人。

綜上所述,吸煙能夠與腫瘤分化程度共同影響病人淋巴結轉移。在目前的隊列研究中,吸煙史、腫瘤分化程度是影響病人5年總生存期和5年無病生存期的獨立因素。

致 謝

薛家龍負責本研究病人的收集,數(shù)據(jù)分析及論文的撰寫。劉博負責指導項目研究的確立,文章撰寫及修改。許世廣,劉星池,金希冬參與了本研究的文章修改。鞠玲玲,張才燚,張怡寧參與了本研究文獻收集過程。