不孕癥女性卵巢儲備功能下降的影響因素及預測模型構建

李詠梅，王燕麗，張潔，張麗，李永樂，耿文君

1.河南省生殖健康科學技術研究院/河南省生殖婦產醫院生殖中心，河南 鄭州 450000；

2.河南省生殖健康科學技術研究院/河南省生殖婦產醫院優生遺傳，河南 鄭州 450000；

3.鄭州大學第二附屬醫院生殖中心，河南 鄭州 450000

我國已婚育齡女性不孕癥發病率逐年上升，已嚴重影響家庭和諧。卵巢儲備功能下降(declined ovarian reserve，DOR)可引起生殖內分泌系統功能異常，降低女性生育能力，甚至加快機體衰老[1]。卵巢儲備功能包括竇狀卵泡數量、質量、性激素分泌功能，研究表明DOR 是導致不孕癥發生的重要原因，早期評估DOR發生風險并予以合理干預，有助于恢復卵巢排卵功能，提高妊娠率[2-3]?；诖耍狙芯恐饕治霾辉邪Y女性DOR 發生相關影響因素，構建Logistic 回歸模型，分析該模型對DOR的預測效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年4月至2022年8 月河南省生殖婦產醫院收治的190 例不孕癥患者的臨床資料，按照7：3比例將其分為建模人群133例，驗證人群57例。將建模人群依據是否發生DOR分為DOR組93 例，正常組40 例。納入標準：符合不孕癥診斷標準[4]；符合DOR診斷標準[5]；生殖器官完整；近期未進行激素排卵治療；婚后正常性生活且未避孕同居；首次診治者；意識清楚且有正常語言表達能力。排除標準：合并婦科腫瘤者；合并甲狀腺亢進癥、高催乳素血癥等相關內分泌疾病者；全身臟器嚴重器質性病變者；精神障礙者；合并肝腎功能異常者；合并染色體異常者。本研究經河南省生殖婦產醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 采用問卷調查方法統計不孕癥女性患者的DOR 發生情況，收集年齡、體質量指數(BMI)、文化程度、婦科手術史、子宮內膜異位癥史、睡眠質量、家庭關系、初潮年齡、泌尿生殖系統感染、家庭月收入、吸煙史、居住地、工作情況、T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)水平。采用家庭功能評定量表(FAD)評估家庭關系[6]：包括問題解決、溝通、角色、情感反應、情感介入、行為控制，總分為28 分，分值越低表明家庭關系越好，<12分定義為家庭關系良好，≥12 分定義為家庭關系差。采用匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評估睡眠情況[7]：總分為21分，分值越高表明睡眠質量越差，<7分定義為睡眠質量良好，≥7分定義為睡眠質量差。使用FACS Calibur流式細胞儀(美國BD公司)檢測T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。

1.2.2 檢測性激素、卵巢儲備功能水平 入組后分別采集研究對象清晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min (離心半徑10 cm)后取血清待測。使用Cobase 601 電化學發光免疫分析儀(上海羅氏制藥有限公司)檢測黃體生成素(LH)、卵泡生成素(FSH)、孕酮(P)、睪酮(T)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、抑制素A(INHA)、抗苗勒管激素(AMH)。

1.3 觀察指標 (1)比較建模人群、驗證人群的一般臨床資料；(2)比較兩組患者的性激素、卵巢儲備功能；(3)分析不孕癥女性DOR危險因素，并構建Logistic回歸模型；(4)分析Logistic預測模型對DOR的預測價值。

1.4 統計學方法 采用SPSS24.0 統計軟件分析數據。計量資料符合正態分布，以均數±標準差()表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；將單因素分析中差異有統計學意義指標納入多因素Logistic 回歸方程并構建Logistic 回歸模型；采用受試者工作特征曲線(ROC)分析Logistic回歸模型對DOR 的預測價值，預測可靠性用ROC 下面積(AUC)表示，不同方案間的AUC 比較采用De-Long檢驗。以P<0.05表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 建模人群和驗證人群的臨床資料比較 建模人群和驗證人群的臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 建模人群和驗證人群的臨床資料比較()Table 1 Comparison of clinical data of modeling population and verification population()

表1 建模人群和驗證人群的臨床資料比較()Table 1 Comparison of clinical data of modeling population and verification population()

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2.2 兩組患者的性激素、卵巢儲備功能比較 與正常組比較，DOR 組患者的LH、FSH 水平升高，P、T、E2、PRL、INHA、AMH水平降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的性激素、卵巢儲備功能比較()Table 2 Comparison of sex hormone and ovarian reserve function between DOR group and normal group()

表2 兩組患者的性激素、卵巢儲備功能比較()Table 2 Comparison of sex hormone and ovarian reserve function between DOR group and normal group()

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2.3 兩組患者的臨床資料比較 兩組患者的BMI、子宮內膜異位癥史、文化程度、睡眠質量、婦科手術史、家庭關系、月經初潮年齡、泌尿生殖系統感染史、T 淋巴細胞亞群水平比較差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者的臨床資料比較[，例(%)]Table 3 Comparison of clinical data between between DOR group andnormal group[,n(%)]

表3 兩組患者的臨床資料比較[，例(%)]Table 3 Comparison of clinical data between between DOR group andnormal group[,n(%)]

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2.4 不孕癥女性患者DOR的影響因素 以是否發生DOR為因變量(否=0、是=1)，單因素分析中有統計學意義指標作為自變量納入Logistic回歸方程分析，結果顯示，BMI≥23.36 kg/m2、有子宮內膜異位癥史、睡眠質量差、婦科手術史、家庭關系差、泌尿生殖系統感染史、CD3+≥70.88%是DOR的危險因素(P<0.05)，較高文化程度、月經初潮年齡>13歲、CD4+≥34.64%、CD4+/CD8+≥1.13是DOR的保護因素(P<0.05)，見表4。

表4 不孕癥女性患者DOR影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of factors influencing DOR in female patients with infertility

2.5 構建不孕癥女性的DOR 預測模型及驗證 Logistic 預測模型構建方程公式為：Logit(P)=-2.637+2.226×BMI+2.631×子宮內膜異位癥史－0.913×文化程度+2.593×睡眠質量+2.995×婦科手術史+3.019×家庭關系-0.267×月經初潮年齡+3.166×泌尿生殖系統感染史+2.863×CD3+-0.663×CD4+-0.747×CD4+/CD8+。ROC分析顯示該預測模型AUC 為0.893(95%CI：0.864~0.964)，敏感度、特異度分別為86.02%、82.50%。將驗證人群資料納入該預測模型公式中計算，ROC分析顯示AUC為0.911(95%CI：0.875~0.971)，敏感度、特異度分別為87.10%、85.00%。

3 討論

卵巢卵泡數目減少、卵母細胞質量下降，可引起機體內分泌紊亂，致使DOR發生，而卵巢儲備功能減弱可降低雌激素分泌水平，進一步負反饋刺激LH、FSH 釋放[8]。本研究結果顯示，DOR 組LH、FSH 水平高于正常組，P、T、E2、PRL、INHA、AMH 水平低于正常組，提示性激素水平紊亂可誘發卵巢功能不全，進而增加不孕發生風險。

本研究Logistic 回歸分析顯示BMI、有子宮內膜異位癥史、睡眠質量差、婦科手術史、家庭關系差、泌尿生殖系統感染史、CD3+、文化程度、月經初潮年齡、CD4+、CD4+/CD8+是DOR 的影響因素，提示臨床醫師在診療工作中應密切關注上述影響因素，以防DOR發生。文化程度較低者生活、心理壓力較大，易出現負面情緒，造成下丘腦-垂體-卵巢軸紊亂，影響卵巢功能[9]。臨床醫師針對此類患者需及時疏導其心理壓力，避免出現負面情緒。婦科手術中卵巢血供被破壞，術后盆腔組織黏連等并發癥產生，可影響卵巢儲備功能[10]。本研究發現既往接受婦科手術女性DOR 發生風險較高。子宮內膜異位癥病灶可降低排卵率，內膜異位自身可引發非感染性炎癥，造成盆底組織黏連，改善盆底微環境，降低AMH分泌能力[11]。本研究發現子宮內膜異位癥史是DOR發生的危險因素，這主要是因為該因素可增強卵巢對外界刺激反應性，進而影響卵巢儲備功能。臨床醫師應及時采取相應干預措施，以降低DOR發生風險。BMI異常、睡眠質量差可影響性激素水平，引起卵巢功能紊亂，增加DOR發生風險[12-13]。本研究發現睡眠質量差、BMI≥23.36 kg/m2是DOR 發生的危險因素，這可能是因為睡眠質量差可引起負面情緒，誘發內分泌紊亂，加之肥胖因素，可能引起胰島素抵抗，抑制卵泡生長，導致暫時性不孕。因而患者應調整作息，合理飲食，增加運動次數，以此改善睡眠質量、體質量，有利于促進疾病恢復。

本研究結果顯示家庭關系差是DOR 發生的危險因素。家庭氛圍良好可減少不良情緒生成，有助于改善性激素紊亂狀態[14]。臨床醫師應注重家庭整體系統干預，指導、鼓勵家庭成員間溝通，有助于更好實現家庭各項功能。本研究顯示泌尿生殖系統感染史是DOR 發生的危險因素，這與許曉東等[15]研究報道相似。泌尿生殖系統感染可能誘發輸卵管炎、盆腔炎，增加不孕癥女性DOR 發生風險。本研究中月經初潮年齡>13歲是DOR的保護因素，與Mohana等[16]研究報道相似。這可能是因為月經初潮時間較晚女性對衛生或性生活知識的認知較為全面，可減少生殖道感染發生，進而降低不孕風險。DOR與機體免疫功能異常有關，T 淋巴細胞亞群可參與卵泡發育、閉鎖過程，進而影響卵巢儲備功能[17]。本研究結果顯示，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平異常是DOR 發生的影響因素。臨床醫師應密切監測T 淋巴細胞亞群水平，制定合理干預方案，及時糾正T 淋巴細胞亞群紊亂狀態。本研究根據影響因素建立Logistic 預測模型，結果發現該模型預測DOR的AUC為0.893，同時驗證人群進行模型驗證時，其預測DOR 的AUC 為0.911，表明該模型對不孕癥女性DOR具有較高預測效能，可為臨床識別高危人群、制定個性化預防管理措施提供可靠依據。

綜上所述，BMI≥23.36 kg/m2、有子宮內膜異位癥史、睡眠質量差、婦科手術史、家庭關系差、泌尿生殖系統感染史、較低文化程度、月經初潮年齡<13 歲、CD4+<34.64%、CD4+/CD8+<1.13、CD3+≥70.88%是DOR 的危險因素，臨床應針對上述危險因素及時干預，有助于早期防治DOR。