董芬芬，劉婷，武岳

商洛市中心醫院神經內科，陜西 商洛 726000

帕金森病(Parkinson's disease，PD)屬于老年人常見的神經退行性疾病，其確切病因目前尚不完全清楚。該病主要的病理改變是黑質致密部多巴胺神經元脫失造成的左旋多巴含量減少，造成運動減少、震顫和肌張力障礙等癥狀[1]。PD 患者常伴發情感障礙，包括焦慮和抑郁，嚴重影響患者的生活質量及精神狀態[2]。吡貝地尓緩釋片有效成分是吡貝地爾，屬于多巴胺受體激動劑，能有效激動受體增強多巴胺能神經元的功能，從而增強多巴胺能神經元的功能，對心理抑郁、焦慮不安等負面情緒發揮改善作用[3]。多巴絲肼片是左旋多巴和羥卞絲肼的復合制劑，臨床中主要用于治療PD，能刺激多巴胺的分泌，緩解PD患者的抑郁狀態[4]。艾地苯醌臨床應用于中樞神經系統疾病，能夠改善腦代謝，提高腦內葡萄糖的利用率，有較強的抗氧化和清除氧自由基的作用，能改善焦慮、抑郁等心理障礙，在PD、阿爾茨海默病以及血管性癡呆等認知功能下降患者中的臨床應用效果顯著[5]。本研究主要探討艾地苯醌聯合多巴絲肼片及吡貝地尓緩釋片治療老年PD 伴抑郁患者的療效，并分析其對炎癥因子、神經細胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年7 月至2022 年7 月商洛市中心醫院收治的460 例老年PD 伴抑郁患者作為研究對象。納入標準：(1)均符合老年PD 伴抑郁的臨床診斷標準[6]者；(2)均已完善頭顱MRI+SWI 檢查、美多芭測評者；(3)簽署知情同意書者。排除標準：(1)藥物過敏反應者；(2)有腦部手術史者；(3)有腦梗及心肌梗死病史者；(4)患有躁狂及精神分裂癥者；(5)患有惡性腫瘤者。按照隨機數表法將患者分為觀察組和對照組各230 例，兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員批準。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[,n(%)]

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1.2 治療方法 對照組患者給予多巴絲肼片(型號：0.25 g，廠家：上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10930198)]及吡貝地尓緩釋片(型號：50 mg，Les Laboratoires Servier Division Oril，國藥準字H20090221)口服治療，起始劑量半片，3次/d。每周日服增加量半片，直至達到適合該患者的治療量為止；吡貝地尓緩釋片用法：50 mg/次，1 次/d，根據患者對藥物的耐受程度可將服用次數調整為3 次/d。觀察組患者在對照組治療的基礎上聯合艾地苯醌(型號：30 mg，廠家：深圳海王藥業有限公司，國藥準字H10970363)口服治療，用法：3次/d，30 mg/次。兩組患者的療程均為3個月。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)療效：治療后3個月，參照《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》[7]進行評定。顯效：臨床癥狀明顯改善，70%≤療效指數<95%；有效：臨床癥狀有緩解或30%≤療效指數<70%；無效：病情加重，癥狀無改善或加重或療效指數<30%。療效指數=療效分/副反應分，其中療效分有3 級，顯效：患者的臨床癥狀完全消失，計3分；有效：患者有部分癥狀消失，計2 分；無效：癥狀毫無減輕或惡化，計1分。副反應分4級，無：沒有副反應，計1分；輕：副反應不影響患者的身體機能，計2 分；中：副反應明顯影響患者身體機能，計3 分；重：指嚴重影響患者生命安全的副反應，計4 分[8]。總有效率=顯效率+有效率。(2)炎癥因子：兩組患者在治療前及治療3 個月后抽取靜脈血10 mL離心提取血清液，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)對血清C 反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1(IL-1)進行檢測。(3)神經細胞因子：治療前后提取一份待檢血清，采用ELISA 對血清神經生長因子(NGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)進行檢測。(4)認知功能：治療前后選擇蒙特利爾認知評估量表(北京版)(MoCA)進行評價，包含7 個部分，總分為30 分，22 分≤輕度認知障礙≤25 分，11 分≤中度認知障礙≤21 分，0 分≤重度認知障礙≤10 分；簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分：主要有語言、計算、思維、回憶4個方面，共計為30 分，匯總得分越高代表精神狀態越好[9]。(5)焦慮自評量表(SAS)、抑郁自評量表(SDS)評分：重度焦慮為SAS 評分>70 分，60 分≤中度焦慮≤69 分，50分≤輕度焦慮≤59分，<50分為無焦慮；SDS評分包含20個條目，每個條目的分值在0~4分，總分80分，評分越高代表患者的抑郁程度越重[10]。(6)不良反應：比較兩組患者治療期間的食欲不振、惡心、腹瀉、脹氣等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS25.0 統計軟件分析數據。計量資料符合正態分布，以均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為95.22%，明顯高于對照組的90.00%，差異有統計學意義(χ2=4.573，P=0.032<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患者治療前后的炎癥因子比較 治療后，兩組患者的CRP、TNF-α、IL-6、IL-1 水平均明顯低于治療前，且觀察組患者的上述各項指標明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的炎癥因子比較()Table 3 Comparison of inflammatory factors before and after treatment between the two groups()

表3 兩組患者治療前后的炎癥因子比較()Table 3 Comparison of inflammatory factors before and after treatment between the two groups()

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的神經細胞因子比較 治療后，兩組患者的NGF、BDNF 水平均明顯高于治療前，且觀察組者的上述各項指標明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的神經細胞因子比較(ng/L，)Table 4 Comparison of nerve cytokines before and after treatment between the two groups(ng/L,)

表4 兩組患者治療前后的神經細胞因子比較(ng/L，)Table 4 Comparison of nerve cytokines before and after treatment between the two groups(ng/L,)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.4 兩組患者治療前后的認知功能比較 治療后，兩組患者的MoCA、MMSE 評分均明顯高于治療前，且觀察組患者的上述各項指標明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的認知功能比較(，分)Table 5Comparison of cognitive function before and after treatment between the two groups(,points)

表5 兩組患者治療前后的認知功能比較(，分)Table 5Comparison of cognitive function before and after treatment between the two groups(,points)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.5 兩組患者治療前后的SAS、SDS評分比較 治療后，兩組患者的SAS、SDS評分明顯低于治療前，且觀察組患者的上述各項指標明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后的SAS、SDS評分比較(，分)Table 6 Comparison of SAS and SDS scores between the two groups before and after treatment(,points)

表6 兩組患者治療前后的SAS、SDS評分比較(，分)Table 6 Comparison of SAS and SDS scores between the two groups before and after treatment(,points)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.6 兩組患者的不良反應比較 治療期間，觀察組患者分別發生食欲不振、惡心、腹瀉、脹氣各1例，對照組分別發生食欲不振、惡心、腹瀉、脹氣各2例，兩組患者的不良反應發生率(1.74%vs3.48%)比較差異無統計學意義(χ2=1.497，P=0.221)。

3 討論

老年PD 患者出現抑郁癥狀的發病機制尚無定論。醫學界普遍認為黑質-網狀紋和邊緣系統多巴胺能神經元進行性退化而導致5-羥色胺分泌減少是PD患者發生抑郁的主要原因[11-12]。另外，遺傳因素、運動癥狀引起的心理反應也可引起抑郁。老年PD患者的抑郁主要表現為持續的情緒低落、注意力不集中、失眠、冷漠、悲觀厭世、焦慮不安、敏感等，不僅影響患者的生活質量，而且對其家人的生活造成負面的影響[13]。

吡貝地尓緩釋片在臨床上主要用于治療PD，既可以單獨服用，也可以與左旋多巴制劑進行聯合治療。在臨床治療過程中需要注意，吡貝地尓緩釋片有可能導致患者出現困倦、嗜睡[14]。多巴絲肼片為擬多巴胺藥物，臨床上常用來治療原發性震顫麻痹的癥狀性PD。作用機制為補充PD患者腦基底神經節中的多巴胺含量而發揮作用。主要成分為芐絲肼和左旋多巴，成分中的芐絲肼為外周的多巴胺脫羧酶抑制劑，可以減少左旋多巴對身體其他部位的副作用，增加左旋多巴達到腦的藥物濃度[15]。艾地苯醌主要用于治療PD、腦功能損傷，通過改善患者腦組織代謝及腺體功能，提高患者腦內葡萄糖的利用率，從而增強腦部所需的能量，達到改善患者臨床癥狀，緩解患者焦慮抑郁、認知功能及語言功能障礙的目的[16]。

本研究結果顯示，艾地苯醌聯合多巴絲肼片及吡貝地尓緩釋片治療后的老年PD伴抑郁患者的臨床療效及神經細胞因子NGF、BDNF水平及MoCA、MMSE評分均明顯高于對照組，炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-1 水平及SAS、SDS 評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。經分析，由于艾地苯醌具有抗炎作用，PD患者的小膠質細胞和神經元中線粒體活性氧產生，進而氧化的線粒體DNA 聚集，激活炎癥小體NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3，而艾地苯醌可以抑制活性氧-氧化的線粒體-NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3的通路，從而減輕NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3 介導的炎癥損傷，減少炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-1 水平表達。艾地苯醌還有抗氧化作用，其主要依賴于苯醌環，苯醌環接受兩個電子還原生成穩定的氫醌，只有氫醌具有抗氧化作用。艾地苯醌具有良好的透過患者血腦屏障的能力，激活腦部中樞神經系統，強化神經元的再生、分化、生長，從而促進血清NGF、BDNF 的表達，提高患者的認知功能MoCA、MMSE 評分。艾地苯醌還能進行電子傳遞，PD患者的抑郁癥狀嚴重程度與線粒體動力學和線粒體自噬相關通路中的蛋白質水平變化有關，并可依賴于炎癥狀態。艾地苯醌通過對線粒體酶復合物Ⅰ的電子傳遞通路進行抑制，從而在線粒體酶復合物Ⅰ功能受損的情況下一定程度上恢復ATP 的產生，改善患者的抑郁狀態，減少SAS、SDS 評分[17-18]。本研究不足之處在于未分析肢體運動功能、氧化應激及大腦血流動力學，因此有待后續深入研究。

綜上所述，艾地苯醌聯合多巴絲肼片及吡貝地尓緩釋片治療老年PD 伴抑郁患者的療效顯著，能減少炎癥因子的表達，提高神經細胞因子的水平，值得臨床推廣應用。