藥物相關性橫紋肌溶解癥回顧性分析

趙雅杰 穆維靜 王睿韜

橫紋肌溶解癥(rhabdomyolysis, RM)是由于橫紋肌損傷, 改變了細胞膜完整性, 使大量的細胞內容物, 如肌紅蛋白、肌酸激酶(CK), 乳酸脫氫酶(LDH)及電解質直接釋放進入外周血, 從而引起的一系列癥狀。主要的臨床表現有肌痛、肌無力、尿色加深(呈紅褐色-黑色)、CK 升高等, 嚴重時可發展為急性腎功能衰竭(acute renal failure, ARF)。病因可分為創傷性和非創傷性。其中, 非創傷性因素包括藥物、過度勞累、中毒、感染、內分泌及代謝性紊亂、遺傳性和自身免疫性疾病, 而藥物因素最為常見, 占引起RM 因素的80%［1］, 高達150 余種藥物曾被報道可引起RM［2］。本文對2002 年1 月～2022 年11 月國內有關藥物相關性RM 的報道進行匯總整理及數據分析, 為臨床用藥的安全性及合理性提供參考。

1 資料與方法

以RM 為關鍵詞, 檢索2002 年1 月～2022 年11 月CNKI、萬方數字化期刊全文庫有關藥物相關性RM 的報道, 剔除資料不全、重復案例、綜述以及非藥物所致、藥物過量和中毒引起藥物相關性RM 的案例。閱讀文獻全文, 并應用Excel 軟件對病例資料的數據進行匯總、統計及帕累托圖分析。統計分析文獻篩選結果, 患者的一般情況、病史情況, 引起藥物相關性RM的藥物分布及帕累托圖, RM 發生時間, 轉歸情況。其中, 帕累托圖法分析如下［3］：將影響因素分為3 類：A 類：主要因素, 其影響程度的累計百分數在0～80%范圍內；B 類：次要因素, 其中影響程度的累計百分數在80%～90%范圍內；C 類：最次因素, 其影響程度的累計百分數僅在90%～100%范圍內。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 檢索到藥物相關性RM 的原始報道個案321 篇, 剔除剔除資料不全、重復案例、綜述、以及藥物過量和中毒引起的藥物相關性RM的案例40篇,最終納入符合條件的報道281 篇, 共計病例300 例。

2.2 一般情況 300 例藥物相關性RM 患者中, 男性155 例, 占51.67%；女性145 例, 占48.33%, 男女比例為1.07∶1；年齡3～93 歲。見表1。

表1 300 例藥物相關性RM 患者的年齡與性別分布表(n, %)

2.3 患者的病史情況 300 例藥物相關性RM 患者的原患疾病主要為高血脂、冠心病、感染性疾病等, 其中14 例既往有過敏史, 76 例有糖尿病, 47 例有慢性腎功能不全、衰竭, 34 例存在低血鉀, 18 例存在甲狀腺功能減退。

2.4 引起藥物相關性RM 的藥物分布及帕累托圖分析300 例藥物相關性RM 患者中單一用藥所致的RM 共計231 例, 占77.00%, 涉及18 類藥物。帕累托圖分析得出：累積百分比在0～80%之間的因素：血脂調節藥、抗感染藥, 此類因素為A 類因素, 即主要因素；累積百分比在80%～90%之間的因素：甘草及其有效成分、精神類藥、抗腫瘤藥, 此類因素為B 類因素, 即次要因素；累積百分比在90%～100%之間的因素：非甾體抗炎藥、降壓藥、利尿劑、麻醉及輔助用藥、婦科用藥、減肥藥、激素及有關藥、抗痛風藥、降糖藥、抗癲癇藥、消化系統藥、血管保護藥、抗痤瘡藥, 此類因素為C 類, 即最次因素。見表2, 表3、圖1。聯合用藥(2 種及以上藥物)所致的RM 共計69 例, 占23.00%,其中大部分報道為與他汀類藥物聯用所致, 共計59 例,占85.51%。見表4。

圖1 單一用藥所致RM 藥物的帕累托圖分析

表2 231 例單一用藥所致RM 的藥物分布及構成比(n, %)

表3 帕累托圖影響因素分析

表4 聯合用藥致RM 的他汀類藥物及其聯合使用藥物情況分析

2.5 RM 發生時間 300 例藥物相關性RM 患者中,RM 發生時間<24 h 共10 例, 占3.33%；1～10 d 117 例,占39.00%；10～30 d 82 例, 占27.33%；1～3 個月38 例,占12.67%；3 個月～1 年12 例, 占4.00%；1～3 年16 例,占5.33%；>3 年10 例, 占3.33%；不 詳15 例, 占5.00%。其中發生藥物相關性RM 最短時間為用藥后20 min(1 例), 最長時間的則發生在用藥后10 年(3 例)。

2.6 轉歸情況 300 例藥物相關性RM 患者中, 好轉284例, 占94.67%；致終身性腎功能損害1例, 占0.33%；死亡7 例, 占2.33%；不詳8 例, 占2.67%。

3 討論

3.1 RM 與性別、年齡及原發疾病的關系 從結果2.1 可知, 在300 例藥物相關性RM 病例中, 男女比例為1.07∶1, 性別差異不大。同時, ≥65 歲的老年患者為最高發年齡段, 占51.67%。該年齡段大部分患者患有高血脂、冠心病, 同時合并多種慢性疾病。其中,內分泌及代謝性紊亂, 如電解質紊亂(低鉀、低磷)、糖尿病、酮癥酸中毒、甲狀腺功能減退等, 是非創傷性RM 的重要致病因素之一［2］。由結果2.3 可知, 在300 例藥物相關性RM 病例中, 存在上述內分泌及代謝性紊亂疾病的患者175 例, 占58.33%。76 例有糖尿病, 47 例有慢性腎功能不全、衰竭, 34 例存在低血鉀,18 例存在甲狀腺功能減退。故對于老年患者以及已存在易致RM 因素的人群, 在服用血脂調節劑, 尤其是他汀類藥物時, 應密切關注臨床癥狀的變化并定期監測實驗室指標, 如CK。

3.2 RM 的發生機制 肌毒性藥物可增加磷酸酯酶A活性, 引起肌纖維膜黏度改變, 使得肌纖維膜滲透性增加, 細胞內容物滲漏進入血液, 進入細胞的鈉離子(Na+)增多。鈉鉀泵(Na+-K+-ATP)酶被激活, 而此過程需要能量, 如果導致三磷酸腺苷(ATP)耗竭, 則可影響細胞的轉運。同時, 細胞內Na+濃度的升高, 可引起細胞內鈣離子(Ca2+)的蓄積, Ca2+可激活細胞內的神精蛋白水解酶, 此酶可破壞細胞內結構而引起肌細胞進一步損傷［4］。

3.3 RM 的發生時間 從結果2.5 可知, 在300 例藥物相關性RM 病例中, RM 的發生時間存在著較大的個體差異, 從20 min～10 年均可發生, 其中在1～10 d 內的發生率最高, 為39.00%。而絕大部分病例中的RM 發生時間在3 個月內, 占82.33%。故在臨床用藥的過程中, 尤其是在增加原有劑量或聯合用藥之后, 應更加密切關注患者的情況, 一旦出現肌無力、肌痛、尿色加深等癥狀時, 應立即停用可疑藥物, 以防止病情的進一步惡化。

3.4 RM 與藥物的相關性

3.4.1 單一用藥 由表2、圖1 帕累托圖分析得出,累積百分比在0～80%之間的主要因素為血脂調節藥和抗感染藥。在血脂調節藥中, 他汀類藥物相關的RM發生率最高, 共計96 例, 占60.00%。其中例數最多的為辛伐他汀40 例, 其次為阿托伐他汀26 例, 以及洛伐他汀9 例、氟伐他汀8 例、普伐他汀5 例、瑞舒伐他汀5 例、西立伐他汀3 例。他汀類藥物可增加乳酸鹽與丙酮酸比值, 引起血漿輔酶Q 濃度的降低, 使肌原細胞線粒體內輔酶Q 缺乏, 線粒體功能紊亂, 抑制能量產生, 從而影響細胞正常氧化呼吸功能, 引起循環血乳酸鹽和丙酮酸濃度升高, 最終導致細胞死亡和橫紋肌溶解。與此同時, 他汀類藥物可使膽固醇的合成減少, 同時供給細胞膜的膽固醇也會相應的減少, 致使細胞膜的通透性及不穩定性增加［5］。在2001 年8 月8 日, 拜耳公司因RM 引起死亡而撤回拜斯亭(西立伐他汀)之時, 美國食品藥品監督管理局(FDA)建議醫生為患者換用其他的他汀類藥物, 但也同時對各種他汀類藥物的標簽均做出需附加黑框警告的要求［6］。同時,貝特類藥物相關的RM 為64 例, 占40.00%。而貝特類藥物作為血脂調節藥, 除上述對膽固醇減少, 致細胞膜不穩定的機制外, 還對氯離子(Cl-)通道有抑制作用,抑制肌細胞膜除極化, 致使肌纖維持續處于收縮狀態,加劇肌細胞的破壞, 導致RM 的發生［7,8］。在抗感染藥物中, 喹諾酮類藥物占36.84%, 左氧氟沙星4 例, 莫西沙星3 例, 目前其導致RM 的機制尚不明確, 但其占比較大, 且在臨床上應用廣泛, 應引起相應的重視。另外,核苷類抗病毒藥中替比夫定的例數最多, 有研究表明可能與線粒體中毒、細胞能量代謝障礙有關；另有研究發現了一種與替比夫定誘導的線粒體疾病相關的新的RRM2B 基因變異體［9］。甘草及其有效成分制劑常會引起低鉀血癥的發生, 機體在低鉀血癥的狀態下, 收縮的肌肉不釋出鉀, 持續的肌肉收縮可致其缺血和肌肉壞死［4］。

3.4.2 聯合用藥 在他汀類藥物中, 辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀只被肝臟中CYP3A4 代謝［10-13］。而環孢素, 羅紅霉素、克拉霉素等大環內酯類抗菌藥,以及伊曲康唑等唑類抗真菌藥也同樣經過CYP3A4 代謝, 在與這些藥物聯合應用時, 會使上述他汀類藥物的血藥濃度升高, 從而增加了RM 發生的可能［14-17］。但CYP3A4 抑制劑較少影響匹伐他汀［9］, 在臨床用藥時可根據患者情況酌情選擇。而貝特類藥物與他汀類藥物聯用雖然能達到理想的降脂效果, 但隨著拜斯亭事件發生后, 目前已禁止他汀類和貝特類藥物的聯合應用［5］。

綜上所述, 藥物可引起嚴重的RM, 甚至導致患者死亡。在臨床工作中, 應更加關注患者自身存在的致RM 的風險因素, 如高齡、糖尿病、慢性腎功能不全、低鉀血癥、甲狀腺功能減退等內分泌及代謝性疾病。在用藥過程中, 優先選擇RM 發生率小的藥物, 并嚴格把控用藥劑量。同時密切觀察患者情況, 尤其是增加劑量和聯合用藥后。也應在聯合用藥時, 慎重考慮藥物的相互作用, 盡量避免聯用影響CYP450 酶系的藥物。對于患者, 應重視用藥宣教, 增強患者的安全用藥意識。告知患者如在用藥期間出現肌痛、肌無力、尿色加深等癥狀時, 應立刻到醫院就診。對于長時間用藥的患者, 應定期監測CK。如懷疑為RM, 應立即停用可疑藥物, 并進行液體復蘇、堿化尿液等治療措施, 以保證患者的用藥安全。