頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合喹諾酮類抗菌藥物對肝炎合并膽道感染患者肝纖維化的影響研究

張秀傳

肝炎是一種常見病、多發(fā)病, 膽道感染是肝炎的常見并發(fā)癥之一, 約占肝炎并發(fā)癥的22.4%, 了解膽道感染病原體及耐藥情況, 對選擇針對抗病原體藥物, 控制膽道感染起到非常重要的作用［1］。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉由兩種物質組成, 其中頭孢哌酮是頭孢菌素類的抗菌藥物, 屬于第三代, 能夠治療細菌感染, 并且對敏感菌效果較好［2］。舒巴坦是一種β 內酰胺酶抑制劑,因為有較多細菌對頭孢菌素類抗菌藥物耐藥, 其耐藥機制是分泌β 內酰胺酶將頭孢哌酮分解掉, 所以藥物中加入舒巴坦, 能夠抑制β 內酰胺酶, 從而使頭孢哌酮耐藥的細菌不再耐藥, 進而將其殺滅, 產生協(xié)同效果［3,4］。喹諾酮類抗菌藥物是指含有4-喹諾酮類母核的合成抗菌藥物, 屬于靜止期殺菌劑, 具有抗菌譜廣、抗菌力強、組織濃度高、口服吸收好、與其他常用抗菌藥無交叉耐藥性、抗菌后效應較長等特點［5］。因此,本文旨在研究頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合環(huán)丙沙星治療肝炎合并膽道感染患者對其肝纖維化指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年4 月～2021 年4 月在本院初次就診的肝炎合并膽道感染患者100 例作為研究對象, 年齡40～85 歲；男47 例, 女53 例；病程0.5～5 年, 體質量指數(shù)20～30 kg/m2, 根據(jù)治療方法的不同分為對照組和聯(lián)合組, 各50 例。兩組患者年齡、性別、病程、體質量指數(shù)、收縮壓、舒張壓等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有可比性。見表1。本文研究患者及其家屬均知情, 簽署知情通知書, 并且經過本院倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較( ±s, n)

表1 兩組患者一般資料比較( ±s, n)

注：兩組比較, P>0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

指標 對照組(n=50) 聯(lián)合組(n=50) t/χ2 P年齡(歲) 59.38±21.37 60.36±22.46 0.224 0.824性別(男/女) 22/28 25/25 0.361 0.548病程(年) 2.61±2.14 3.11±2.17 1.160 0.249體質量指數(shù)(kg/m2) 23.75±4.75 23.46±4.67 0.308 0.759收縮壓(mm Hg) 116.46±9.23 115.69±6.78 0.475 0.636舒張壓(mm Hg) 72.36±8.03 72.32±7.99 0.025 0.980

1.2 納入及排除標準 納入標準：均符合《慢性乙型肝炎基層診療指南》［6］中關于慢性乙型肝炎的診斷標準；符合《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南》［7］中關于膽道感染的診斷標準；無其他感染性疾病。排除標準：使用抗病毒藥物或免疫抑制劑患者；合并肝癌或病情危重者；病歷資料不詳者。

1.3 治療方法 藥物來源：注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(齊魯制藥有限公司, 國藥準字H20043200, 規(guī)格：1 g/支)。環(huán)丙沙星(Bayer Vital GmbH, 國藥準字BX20010011, 規(guī)格：500 mg/片)。

兩組患者均進行保肝以及抗菌等基礎治療。對照組給予環(huán)丙沙星口服治療, 1 g/次, 2 次/d。聯(lián)合組在對照組基礎上聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉進行治療,50 ml 的5%葡萄糖注射液稀釋頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后靜脈滴注治療, 2 g/次, 1 次/d。兩組均連續(xù)治療28 d。1.4 觀察指標及判定標準 比較兩組患者治療前后肝功能指標(ALT、AST、GGT、TBil), 治療前后肝纖維化指標(HA、LN、PCⅢ), 治療前后炎性指標(IL-6、TNF-α、PCT), 治療效果, 治療后不良反應發(fā)生情況。

1.4.1 肝功能指標及肝纖維化指標檢測 采集患者治療前、治療后28 d 的清晨空腹肘部靜脈血3 ml,2000 r/min 離心處理5 min(離心半徑為13.5 cm), -20℃保持。采用博科BK-400 全自動生化檢測儀檢測肝功能指標ALT、AST、GGT、TBil。采用放射免疫法測定肝纖維化指標HA、LN、PCⅢ, 試劑盒由上海生物科學技術有限公司提供, 操作時, 嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4.2 炎性指標檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測：將提前稀釋好的血液標本100 μl 加入相應的微孔板反應空中, 第1 孔只加樣品稀釋液為零孔, 混合均勻, 在37℃下處理90 min, 甩去孔內液體, 吸干水分；將提前制備的抗體滴加0.1 ml/孔, 在37℃下處理60 min, 空白孔不加底物四甲基聯(lián)苯胺(TMB)；甩去孔內液體, 加滿0.01 M 磷酸緩沖液(PBS)/孔, 浸泡1～2 min, 甩去孔內液體, 吸干水分；每孔中滴加90 μl TMB 反應, 避光20 min；再次滴加90 μl TMB 終止反應。在波長450 mm 處分析IL-6、TNF-α 水平。PCT 采用雙抗體夾心法檢測：PCT 抗體包被微孔板, 制成固相抗體, 往包被單抗的微孔中依次加入PCT, 再與辣根過氧化物酶(HRP)標記的PCT 抗體結合后形成抗體-抗原-酶標抗體復合物, 經過洗滌后加底物TMB 顯色。TMB 在HRP 酶的催化下轉化成藍色, 最終在酸的作用下轉化成黃色。顏色深淺與樣品中的PCT 呈正相關。采用酶標儀在450 mm 波長下的吸光度(OD 值), 通過標準曲線計算樣品中人PCT 濃度。

1.4.3 療效評定標準［8］以肝功能、肝纖維化、炎性指標進行綜合評定療效。顯效：治療28 d 后, 各項指標達到正常；好轉：治療28 d 后, 炎性指標顯著改善, 有些肝纖維化情況發(fā)生；無效：治療前后無變化,癥狀并未得到改善。總有效率=顯效率+好轉率。

1.4.4 不良反應發(fā)生情況 不良反應包括疲乏、納差、腹脹、膽囊區(qū)壓痛。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標比較 治療前,兩組ALT、AST、GGT、TBil 比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后, 兩組患者ALT、AST、GGT、TBil均低于本組治療前, 且聯(lián)合組ALT、AST、GGT、TBil均低于對照組, 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較( ±s)

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與對照組治療后比較, bP<0.05

組別 例數(shù) ALT(U/L) AST(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 159.46±22.21 79.65±17.56a 209.78±20.31 122.22±17.31a聯(lián)合組 50 160.33±23.11 66.45±16.46ab 210.68±21.68 102.34±16.52ab t 0.192 3.878 0.214 5.875 P 0.848 0.000 0.831 0.000組別 例數(shù) GGT(U/L) TBil(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 339.55±32.46 232.66±28.62a 152.67±14.69 86.55±13.11a聯(lián)合組 50 340.56±32.52 188.66±28.25ab 153.16±15.02 75.52±12.14ab t 0.155 7.737 0.165 4.365 P 0.877 0.000 0.869 0.000

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較 治療前,兩組HA、LN、PCⅢ比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后, 兩組患者HA、LN、PCⅢ均低于本組治療前,且聯(lián)合組HA、LN、PCⅢ均低于對照組, 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較( ±s)

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與對照組治療后比較, bP<0.05

組別 例數(shù) HA(ng/ml) LN(ng/ml) PCⅢ(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 268.60±150.11 174.22±82.65a 192.11±76.15 116.52±52.11a 201.25±86.69 121.38±76.52a聯(lián)合組 50 266.23±147.36 136.32±60.41ab 192.63±77.03 86.96±47.82ab 202.13±86.76 90.46±50.16ab t 0.080 2.618 0.034 2.955 0.051 2.390 P 0.937 0.010 0.973 0.004 0.960 0.019

2.3 兩組患者治療前后炎性指標比較 治療前, 兩組IL-6、TNF-α、PCT 比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后, 兩組患者IL-6、TNF-α、PCT 均低于本組治療前, 且聯(lián)合組IL-6、TNF-α、PCT 均低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后炎性指標比較( ±s)

表4 兩組患者治療前后炎性指標比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與對照組治療后比較, bP<0.05

組別 例數(shù) IL-6(ng/L) TNF-α(ng/L) PCT(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 150.25±14.67 117.97±12.16a 546.11±7.67 316.79±8.11a 8.56±2.13 6.03±1.66a聯(lián)合組 50 151.46±15.62 56.37±9.21ab 547.36±7.62 129.34±7.21ab 8.36±2.06 4.01±1.27ab t 0.399 28.555 0.818 122.146 0.477 6.834 P 0.691 0.000 0.416 0.000 0.634 0.000

2.4 兩組患者治療效果比較 聯(lián)合組患者的治療總有效率顯著高于對照組, 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療效果比較［n(%)］

2.5 兩組患者治療后不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者治療后的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者治療后不良反應發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

肝炎由于大量肝細胞壞死, 肝臟細胞數(shù)量明顯減少, 吞噬功能降低, 補體合成嚴重不足, 機體抗感染的能力顯著下降；另外由于肝炎患者膽汁分泌不足, 膽汁成分改變, 膽管和膽囊上皮抵抗力下降易導致膽道感染。及時了解膽道感染的病原體分布及藥敏譜, 可以為治療和控制膽道感染、合理應用抗菌藥物提供理論依據(jù)。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是一種較為常見的抗菌藥物, 其具有抗菌譜廣、藥物效能高、毒性較低等特點［9］。喹諾酮類抗菌藥物是一種合成抗菌藥, 包括環(huán)丙沙星, 具有口服吸收快的特點, 該類藥物的血藥濃度在體內可以保持較長時間, 根據(jù)濃度大小分別可以起到抑制細菌、殺死細菌的作用［10］。

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合環(huán)丙沙星的殺菌作用強,具有很強的滲透性, 可以很快地分布在各個需要的器官內, 可以最大程度治療肝功能及膽道感染, 能夠有效的抑制肝部及膽道感染的病原菌繁殖, 從而緩解患者的癥狀［11］。本文研究指出, 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合環(huán)丙沙星可以降低患者的ALT、AST、GGT、TBil 水平,改善患者的肝功能。

肝臟是攝取和降解HA 的主要場所, HA 由間質細胞合成、分泌, 經淋巴系統(tǒng)入血, 其代謝絕大部分由肝臟內皮細胞完成, 慢性肝病由枯否細胞合成HA 增加, 內皮細胞受損, 數(shù)量減少及門脈短路, 對HA 降解不足, 以致HA 水平升高［12］。HA、LN、PCⅢ是評估肝纖維化程度的有效指標［13］。有研究指出［14］, 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合環(huán)丙沙星可以降低患者的血液粘稠度, 對患者肝損傷具有保護作用, 有利于肝細胞的再生和修復, 達到抗肝纖維化的作用。本文研究證明,頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合環(huán)丙沙星可降低HA、LN、PCⅢ水平, 具有抗肝纖維化的作用。

TNF-α 是炎癥反應的啟動介質, 介導膽道局部和全身炎癥反應［15］。研究顯示［16］, 肝炎合并膽道感染時可釋放大量TNF-α, 它可參與誘導IL-6、PCT 及自身基因表達, 造成細胞因子及炎癥介質大量釋放, 引起肝炎合并膽道感染更進一步擴展。重要的促炎細胞因子IL-6、TNF-α、PCT 必定參與肝炎合并膽道感染的發(fā)生及發(fā)展。本文研究發(fā)現(xiàn), 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合環(huán)丙沙星能夠降低IL-6、TNF-α、PCT 水平, 并減少炎性因子的釋放。本文研究結果表明, 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合環(huán)丙沙星可以清除患者體內的炎性因子且能避免肝部造成損害, 改善免疫系統(tǒng)紊亂, 可使患者的癥狀改善, 安全性較高, 具有積極的意義［17-20］。

綜上所述, 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合環(huán)丙沙星治療肝炎合并膽道感染, 能夠有效地降低患者IL-6、TNF-α、PCT 水平, 改善患者肝功能、肝纖維化, 提高治療效果, 值得推廣應用。