心肌梗死合并心力衰竭的藥物治療研究進(jìn)展

劉玉彬

（桂林市人民醫(yī)院，廣西 桂林 541002）

心力衰竭的定義是任何心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常導(dǎo)致心臟射血功能異常的綜合征[1]。心力衰竭是心肌梗死后常見的并發(fā)癥，發(fā)生率在15%-35%之間，是心梗患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因素[2]。盡管經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）能夠顯著降低心梗后心血管事件和心室重構(gòu)，但是心衰的發(fā)生率仍然很高。心肌梗死后心衰在未來依然有很高的發(fā)病率和致死率，而且是醫(yī)療資源的重要負(fù)擔(dān)，因此一直是臨床治療的難點(diǎn)和熱點(diǎn)[3-4]。雖然有諸多藥物已經(jīng)應(yīng)用于臨床實(shí)踐，取得了一定的療果，但是仍有諸多問題需要解決。本文將對治療心肌梗死合并心衰的藥物進(jìn)行綜述。

1 正性肌力藥物

可用于心肌梗死合并心衰的正性肌力藥物包括洋地黃、多巴酚丁胺、多巴胺和米力農(nóng)[5-8]。Stefano Coiro 等[5]運(yùn)用高風(fēng)險(xiǎn)心肌梗死數(shù)據(jù)庫結(jié)合4 項(xiàng)主要的臨床試驗(yàn)對27673 名患者（3093 名患者使用洋地黃，24580 名患者為對照）進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于沒有房顫的心梗合并心衰患者給予洋地黃治療，明顯增加患者的死亡率；而有房顫的心梗后心衰的患者給予洋地黃治療，患者的死亡率僅輕度增加；另外當(dāng)心梗后心衰患者射血方式≥40%，洋地黃的有害作用更為明顯。這一研究提示我們洋地黃治療心肌梗死后心衰的患者需慎重應(yīng)用，特別對于沒有房顫的患者[5]。Melike Bayram 等學(xué)者綜述了之前的研究發(fā)現(xiàn)了多巴酚丁胺、多巴胺和米力農(nóng)在心梗合并心衰的患者中使用，在治療劑量下會(huì)明顯增加患者的死亡率[6]。因此，目前推薦謹(jǐn)慎用于心梗后心源性休克的患者[7]。奧美坎替美酯（Omecamtiv Mecarbil）是一種新型的選擇性心肌肌球蛋白激動(dòng)劑，已被證明能改善心臟功能和降低心室重構(gòu)、室壁應(yīng)力、心率和心衰患者的腦利鈉肽，并且能夠降低心衰的發(fā)生率和患者的死亡率[8]。但是對于心梗合并心衰患者的應(yīng)用目前未見相關(guān)報(bào)道。可見對于心肌梗死伴心衰的患者，正性肌力藥物的應(yīng)用仍然存在爭議，因此需要進(jìn)一步的研究來指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

2 β 受體阻滯劑

β 受體阻滯劑是能選擇性地與β 腎上腺素受體結(jié)合，從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β 受體的激動(dòng)作用的一類藥物。對于未合并心衰的心肌梗死的患者長期應(yīng)用β 受體阻滯劑的益處已得到認(rèn)可[9-10]。對于心梗后心衰的患者，β 受體阻滯的應(yīng)用相關(guān)研究較少。目前唯一的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)是卡維地洛梗死后生存對照評價(jià)（CAPRICORN）[11]。此項(xiàng)研究中，1959 名心梗后心衰的患者隨機(jī)接受卡維地洛或安慰劑治療，平均隨訪1.3 年。卡維地洛以6.25 mg的劑量開始，每天2 次，逐漸增加劑量至25 mg，每天2 次；研究結(jié)果顯示卡維地洛治療降低了全因死亡率以及致命或非致命性再梗塞；另外，再梗死率、猝死和心律失常也有所減少。最近的研究中Pil Sang Song 的研究[12]將10785 名患者隨機(jī)分為正常射血分?jǐn)?shù)組（≥50%）、輕度減低射血分?jǐn)?shù)組（40%-49%）和射血分?jǐn)?shù)減低組（<40%），運(yùn)用β 受體阻滯劑治療2 年，發(fā)現(xiàn)β 受體阻滯劑能夠顯著降低射血分?jǐn)?shù)減低組的全因死亡率，同時(shí)對輕度射血分?jǐn)?shù)減低組的全因死亡率也有降低作用，但是對于射血分?jǐn)?shù)正常組無明顯影響。另外，早期（0-1 d）使用β 受體阻滯劑，對于心梗合并心衰的患者存在弊端，明顯增加心源性休克的發(fā)生率，因此對于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，需在24 h 后動(dòng)態(tài)評估，并長期使用β受體阻滯劑才能獲得最大的收益[13]。以上研究證實(shí)，β 受體阻滯劑對心梗后心衰的患者長期應(yīng)用具有良好的療效，但是個(gè)體化用藥及治療時(shí)間需進(jìn)一步的臨床研究加以明確。

3 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）

多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)心梗合并心衰患者早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能夠獲得良好的臨床收益[14-17]。生存率和心室擴(kuò)大研究（SAVA）首先報(bào)道了長期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能夠降低心梗并心衰患者的死亡率和再梗死率[14]。急性梗死雷米普利療效研究（AIRE）結(jié)果顯示雷米普利顯著降低了心梗合并心衰患者的全因死亡率[15]。群多普利心臟評估研究（TRACE）也證實(shí)了群多普利能夠降低心梗并心衰患者的死亡率、再梗死率和猝死率[16]。Jianhua Wu 等[17]將603 例心梗合并心衰的患者隨機(jī)分成雷米普利組（302 例患者）和安慰劑組（301 例患者），研究雷米普利對患者預(yù)期壽命及壽命延長的影響，隨訪時(shí)間（0-29.6 年），結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于心梗合并心衰的患者，雷米普利有明顯的生存收益，平均延長患者壽命13 個(gè)月，最長可達(dá)14.5 個(gè)月。因此，對于心梗合并心衰的患者除非存在禁忌證，現(xiàn)有證據(jù)建議早期（24 h 內(nèi)）應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑[14-17]。從目前的研究看來，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的早期以及持續(xù)應(yīng)用能夠改善心梗合并心衰的患者心臟功能，延長生存期。但是使用時(shí)長還未見明確界定，另外其相關(guān)并發(fā)癥如神經(jīng)性水腫及刺激性干咳值得關(guān)注。

4 血管緊張素受體阻滯劑（ARB）

血管緊張素受體阻滯劑（ARB）作為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIs）的替代品，在心梗合并心衰患者的治療中也獲得的很好治療效果[18-19]。在氯沙坦治療心肌梗死的最佳試驗(yàn)（OPTIMAAL）中[18]，Dickstein K 等比較了卡托普利和氯沙坦治療心梗合并心衰患者的治療效果，研究發(fā)現(xiàn)二者在全因死亡率、心源性猝死率、致命或非致命性再梗死率以及再入院率無明顯差異。在纈沙坦在急性心梗中的應(yīng)用研究（VALIANT）中，Pfeffer MA 等[19]將14703 例心梗合并心衰的患者隨機(jī)分配到卡托普利組、纈沙坦組和聯(lián)合用藥組進(jìn)行治療，研究結(jié)果顯示三組的全因死亡率無明顯差別。以上研究顯示ARB 治療效果與ACEI 相當(dāng)，因此對于無法耐受ACEI 的心梗合并心衰的患者，ARB 是個(gè)很好的選擇。

5 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）

螺內(nèi)酯與醛固酮受體有很強(qiáng)的親和力，能與受體結(jié)合，但無內(nèi)在活性，競爭性拮抗醛固酮的作用[20]。隨機(jī)螺內(nèi)酯評價(jià)試驗(yàn)（RALES）證實(shí)了螺內(nèi)酯治療心梗合并心衰的患者，能夠降低患者的死亡率和再住院率[20]。近年來，新型鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑得到了研究者的青睞[21-23]。依普利酮是一種鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，能夠選擇性抑制醛固酮敏感性鈉通道，從而抑制遠(yuǎn)端腎單位對鈉的重吸收，達(dá)到治療高血壓及心衰的作用。依普利酮急性心梗療效和生存研究（EPHESUS）中[21]，6642 例心梗合并心衰的患者隨機(jī)分為常規(guī)用藥（ACEI/ARB+β 受體阻滯劑+安慰劑）組和依普利酮組（ACEI/ARB+β 受體阻滯劑+依普利酮），治療隨訪16 個(gè)月，研究發(fā)現(xiàn)依普利酮能夠降低患者的全因死亡率、猝死率和再住院率。依普利酮在輕癥心衰患者的住院和生存研究（EMPHASIS-HF）中，依普利酮相對于安慰劑能夠明顯降低患者的死亡率和住院率[22]。近年來隨著對依普利酮的深入研究，發(fā)現(xiàn)依普利酮能夠降低III 型前膠原的氨基末端前肽（PIIINP）[23]、I 型膠原氨基端肽（PINP）和I 型前膠原的羧基末端前肽（PICP）[24]，從而抑制心肌纖維化。另外，對于依普利酮對心梗合并心衰患者的血鈉影響，相關(guān)的研究報(bào)道依普利酮可引起血清鈉的輕度降低，但是對依普利酮的臨床療效無明顯影響[25]。綜上所述，對于無明顯禁忌的患者，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，特別是依普利酮能夠給心梗合并心衰的患者帶來良好的臨床療效，但是其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

6 血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）

沙庫巴曲纈沙坦是唯一一種能同時(shí)阻斷血管緊張素受體和抑制腦啡肽酶的新型藥物，這種雙重作用使這種藥物能夠同時(shí)影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和利鈉肽系統(tǒng)（NPS）[26]。在前瞻性比較ARNI 和ACEI 對全球心衰死亡率和發(fā)病率的影響試驗(yàn)（PARADIGM-HF）中，8442 例患者隨機(jī)分配到沙庫巴曲纈沙坦組和依那普利組，隨訪27 個(gè)月，研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦能顯著降低心衰患者的死亡率和再住院率，其效果明顯優(yōu)于依那普利[27]。鑒于沙庫巴曲纈沙坦治療心衰的優(yōu)異表現(xiàn)，用于評價(jià)其治療心梗合并心衰患者的多中心隨機(jī)雙盲臨床實(shí)驗(yàn)（PRADISE-MI）正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)研究結(jié)果將于近期發(fā)布[28]。國內(nèi)也有少量病例的臨床報(bào)道，吳會(huì)文等[29]運(yùn)用沙庫巴曲纈沙坦治療38 例心梗合并重度心衰的患者，發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦能夠改善患者臨床癥狀和心功能指標(biāo)，證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦對心梗合并心衰的患者具有顯著的臨床療效。從現(xiàn)有的研究看來，沙庫巴曲纈沙坦治療心梗合并心衰的患者，高質(zhì)量臨床研究缺乏，有待新的研究公布來證實(shí)其臨床的安全性和有效性。另外其作用機(jī)制和長期效果也有待臨床和基礎(chǔ)研究加以確認(rèn)。

7 重組人腦利鈉肽（rhBNP）

重組人腦利鈉肽（rhBNP）是一種人工合成的創(chuàng)新藥物，已廣泛用于治療急性失代償性心衰；它能降低心臟前后負(fù)荷，增加心輸出量，改善心臟功能，從而降低患者的死亡率和再入院率[30]。He XM 等[31]將96 例急性心梗PCI 術(shù)后合并心衰的患者隨機(jī)分成rhBNP 組和常規(guī)治療組，治療72 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rhBNP治療能夠顯著改善急性心梗PCI 術(shù)后合并心衰的患者的血流動(dòng)力學(xué)。Xu H 等[32]將146 例老年急性心肌梗死致心力衰竭患者隨機(jī)分成rhBNP 組和對照組，每組73 例，研究結(jié)果顯示rhBNP 組心率、尿量、腦鈉肽前體水平、左室射血分?jǐn)?shù)、肌酐、低血壓及心律失常發(fā)生率低于對照組，證實(shí)rhBNP 能有效緩解老年急性心肌梗死心力衰竭患者的臨床癥狀、心功能指標(biāo)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，安全性高。綜上所述，rhBNP 治療心梗合并心衰患者的臨床療效顯著，具有良好的有效性和安全性。

8 鈣離子增敏劑

目前用于治療心梗合并心衰的鈣離子增敏劑主要為左西孟坦，其能夠與肌鈣蛋白相結(jié)合，增加心肌收縮力，而心率、心肌耗氧量無明顯變化；另外它還能夠激活A(yù)TP 敏感的鉀通道使血管擴(kuò)張，降低心臟全負(fù)荷，從而緩解心衰癥狀；同時(shí)大劑量時(shí)能夠抑制磷酸二酯酶，從而發(fā)揮正性肌力作用[33]。Moiseyev VS等[34]將504 例心梗合并心衰患者隨機(jī)分成左西孟坦組和安慰劑組，研究發(fā)現(xiàn)低劑量左西孟坦（0.1-0.2 μg/kg/h）能夠顯著改善急性心梗合并心衰患者的臨床癥狀并且能夠顯著降低患者的死亡率，而無明顯的低血壓風(fēng)險(xiǎn)。Husebye T 等[35]將61 例心梗PCI 術(shù)后合并心衰的患者隨機(jī)分成左西孟坦組和安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左西孟坦能夠顯著改善患者的心肌收縮力，治療耐受性好，具有良好的安全性和有效性。從目前的研究來看，左西孟坦對心梗合并心衰的患者有顯著療效，但是其用藥劑量和時(shí)間仍需進(jìn)一步研究加以明確[33]。

9 中藥

中藥及其衍生物來源于自然界，具有價(jià)格低廉，多靶點(diǎn)和安全性高的特點(diǎn)[36]。中藥制劑是中藥實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，在治療心梗合并心衰患者的治療方面得到了研究者的廣泛關(guān)注。葉麗莎等[37]運(yùn)用心安顆粒治療心梗合并心衰的患者，與對照組相比，心安顆粒能夠顯著降低左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期內(nèi)徑及血BNP 水平，并且能顯著改善患者的臨床癥狀。陳運(yùn)起等[38]運(yùn)用黃芪保心顆粒治療心梗合并心衰患者，與對照組相比，黃芪保心顆粒聯(lián)合西藥治療急性心肌梗死伴心衰患者，可顯著改善其心率、血壓及心功能，降低血清H-FABP、cTnⅠ、Nt-proBNP 水平，提高治療療效，具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。此外在基礎(chǔ)研究方面，保元湯[39]、四逆湯[40]及芪藶強(qiáng)心膠囊[41]也展現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果。中藥制劑雖然在治療心梗合并心衰中展現(xiàn)了良好的治療效果，但是大多數(shù)研究僅限于基礎(chǔ)研究，缺乏高質(zhì)量的臨床隨機(jī)雙盲對照研究來證實(shí)其安全性和有效性，因此需要進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

結(jié) 語

心衰是心肌梗死患者常見的并發(fā)癥，危及患者的生命，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并給社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此心梗合并心衰的治療是近年來的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。令人欣慰的是近年來高質(zhì)量的臨床研究已經(jīng)證實(shí)β 受體阻滯劑、ACEI、ARB、MRA、rhBNP 及鈣離子增敏劑等藥物治療心梗合并心衰的患者具有良好的安全性和有效性[3，28]。ANRI 的臨床隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)也在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)將有令人滿意的臨床療效[28]。在中醫(yī)藥寶庫中挖掘有益的中藥制劑也是研究者關(guān)注的方向，但是需要高質(zhì)量的臨床研究來證實(shí)中藥制劑的安全性和有效性[36]。綜上所述，雖然心梗合并心衰的藥物治療已取得了不錯(cuò)的研究成果，但是如何整合現(xiàn)有的治療藥物，中西醫(yī)結(jié)合，制定更好的治療方案以及個(gè)體化治療仍是研究者應(yīng)該努力的方向。另外，挖掘新的治療藥物和治療策略將一直是研究者關(guān)注和研究的重點(diǎn)。