藍刺頭防治絕經后骨質疏松癥研究概況*

方婷,董重陽

內蒙古醫科大學中醫學院,內蒙古 呼和浩特 010010

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是婦女在絕經后由于機體內分泌失調而引起的常見疾病,主要是由于機體雌激素水平降低進而導致骨量下降和骨組織結構退化,骨脆性增加,后期易出現骨折等一系列癥狀,嚴重影響老年人的身體和心理健康,并且降低了其生活質量。髖部骨折和椎體骨折是PMOP最常見的并發癥,死亡率高達20%。臨床多采用聯合用藥治療PMOP,但是大部分藥物存在著耐受性差、不良反應多等問題。因此,尋找一種更有效、高效、合規、安全的治療措施是目前亟須重視解決的問題。我國的傳統醫學中的藥物大多為天然藥材,如果能從中發現防治PMOP的藥材,對其結合現代化手段進行不斷研究,會為PMOP的防治提供序號的研究方向。諸多文獻表明,蒙藥不僅在提高患者骨密度及緩減骨痛等癥狀方面效果顯著,并且具有藥材種類豐富、藥物來源可靠、不良反應小等優勢,在治療PMOP方面有著廣闊的前景。眾多學者經過不斷地探索已發現并證實,很多藥材在防治PMOP方面確實效果明顯且機理不一,如藍刺頭、補骨脂、淫羊藿、黃芪、杜仲、紅景天、葛根等。藍刺頭是蒙醫自采自用的野生草本植物藥材,近幾年,許多醫者對藍刺頭進行深入研究,發現其在防治PMOP方面效果卓著,靶點較多,現就其機理進行總結概況。

1 現代醫學對絕經后骨質疏松的認識

骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是以骨量逐漸減少、骨組織微結構慢慢退化,骨脆化進而導致易發生骨折為特征的一類骨骼疾病。本病的致殘率和致死率均較高,特別是對老年人和絕經后婦女的健康影響最大[1]。骨質疏松癥主要分為兩類[2]:第一類是絕經后骨質疏松癥,即1 型骨質疏松癥;第二類是老年骨質疏松癥,即2型骨質疏松癥。據不完全統計約50%的女性在絕經后都會有不同程度的骨質疏松[3]。骨質疏松癥的發病原因相對較為復雜,可以涉及機體多個系統,主要與年齡增長、鈣吸收不佳、免疫、內分泌功能的紊亂、遺傳因素和機體營養狀況密切相關[4]。正常人的骨骼是具有完整的層級結構的,分別為Ⅰ型膠原蛋白、非膠原蛋白及羥基磷灰石[5]。機體中的骨骼在不斷地進行新陳代謝,即舊骨的吸收和新骨的形成,這一生理過程稱之為骨重建。骨重建的過程是由基本多細胞單元共同參與完成的[5]。

正常的機體中骨吸收與骨形成過程是相互制衡的,因此人體的骨量也處于動態平衡中。當女性進入絕經期后,骨吸收逐漸多于骨形成,進而導致骨重建失衡,造成骨丟失,最終發生骨質疏松。在這一過程中破骨細胞和成骨細胞起著關鍵作用,任何可能影響成骨細胞和破骨細胞功能的因素都可造成骨質疏松。首先,雌激素可以直接對破骨細胞的活性進行調節控制[6]。各類信號因子可促進骨髓中的破骨前體細胞慢慢融合成多核細胞并最終活化為破骨細胞,通過骨吸收而加入骨代謝隊伍中。這些信號因子當中,RANK/RANKL/OPG軸占據著舉足輕重的地位,RANKL可與存在于破骨細胞前體細胞膜表面的RANK結合,進一步激活一系列下游信號分子,最終促進破骨細胞前體細胞分化為破骨細胞[7]。在這一過程中雌激素的作用不容小覷,可直接抑制成骨細胞和T細胞以及B細胞分泌RANKL,也可通過增加RANKL的競爭性受體骨保護素(osteoprotegerin,OPG)水平[8],間接減少破骨細胞的生成。婦女處于絕經期,體內雌激素明顯減少,破骨細胞生成增加,骨吸收增加,引起骨質流失。其次,有研究認為,雌激素是機體的抗氧化劑,通過發揮抗氧化作用來保護成骨細胞,進而抵抗氧化應激[9]。絕經期雌激素減少,機體抗氧化應激的能力減弱,所以導致體內的活性氧蓄積,進而破壞骨細胞的結構致其活性降低,骨形成減少,骨密度降低,使骨折的風險增加[10-11]。最后,雌激素減少引起的腸道菌群失調和機體鐵過載也可引起骨質疏松[12]。目前,對于PMOP的治療,西醫主要以提高體內鈣含量、抑制骨吸收和促進骨形成為主,常用藥物包括鈣片、維生素D、雙磷酸鹽、降鈣素類、雌/孕激素、選擇性雌激素受體調節劑、RANKL抑制劑等,但長期使用存在致癌、低鈣血癥、靜脈栓塞、感染等嚴重不良反應。

2 蒙醫對絕經后骨質疏松的認識

骨質疏松在蒙醫文獻中未出現這一病名及相關記載。蒙醫學認為骨屬五元中的土,它不僅是正常赫依之所在,也是病變赫依依附之地,容易引起骨折等。究其原因是由于氣血相搏、精華與糟粕分解功能減弱所導致,蒙醫將這一類疾病命名為“骨枯癥”[13],在廣義上又歸屬為六基癥中的“赫依病”[14],其主要特點、臨床表現與現代醫學骨質疏松癥相吻合。“三根七素”是蒙醫學基礎核心理論,其中“三根”作為人體的主要物質基礎分別為赫依、希日和巴達干,而赫依在人體生理活動中居于首位,可以起到維持人體基本的生命活動及促進血液運行、呼吸、分解消化食物等作用,而“七素”是構成人體形態結構的基本單位,包括食物精微、血液、肌肉、脂肪、骨髓、骨骼、精液。“三根”與“七素”關系密切,“七素”滋養著“三根”,人體“三根”的動態平衡是“七素”狀態正常的保障。隨著年齡的增長,體內赫依過剩,“三根”失衡,進一步導致“七素”的分解、吸收、排泄功能紊亂,“七素”中“脂精”和“骨精”的補充量不足、從而發生“骨枯癥”[15]。蒙醫經典醫籍《觀者之喜》[16]中載:“老年人赫依偏盛,易骨枯,治以補為主,補暖補精,而抑赫依過剩……”赫依病最早出自《秘訣醫典》,發病的根本原因為體內赫依過剩,病理過程為赫依偏盛進而導致的三根失衡,并且五種赫依之間關系、聯絡緊密,所以功能紊亂發生[17]。赫依病可歸屬于寒性病,但在疾病發生發展過程中可出現三根合并或集聚的變化而產生的不同表現,輕重各異[18]。蒙醫學認為,赫依病是一種病因復雜繁多的疾病,治療時一方面要注意胃功能衰敗,精華不消,赫依增強;另一方面要使機體清濁代謝處于順暢狀態,同時也要提高自身抵抗力以預防其他并發癥的出現。臨床治療赫依病時應當以抑制赫依為主,一般用藥以土鱉蟲成分為主,應選擇重、膩之性和甘、酸、咸味之藥,內治的同時可給予針灸及按摩等外治療法;飲食上可適當多食營養豐富食物,以補精元;所居之處應幽靜、溫暖;可跳安代舞[19],使患者心情愉快放松。除此之外,還可采用包含飲食、行為、藥物、行術的克疾四素療法[20],嚴重者可進行綜合治療。總之,蒙醫防治骨枯癥、赫依病以健脾養胃、增強胃火為主要原則,從而改善消化功能,抑赫依的偏盛,以促進對食物精華的吸收。要使體內“火氣”處于平衡狀態,尤其要增強消化三能中“消化希拉”的促代謝作用,進而增強肝臟對于精華和糟粕的代謝,最終保障“骨精”的補給充足。老年人以赫依過剩為主,統歸于腎,腎主骨,腎虛、腎精的不足則抑制骨生化,所以治療應注重補腎。總之要補瀉兼施,“補暖補精,抑赫依過剩,固骨質”,使“三根”歸于平衡,“七素”功能正常發揮。

3 藍刺頭的研究概況

藍刺頭為蒙醫骨傷科常用的蒙藥之一,蒙藥名“扎日阿-烏拉”,是治療“骨枯癥”“赫依病”的主要藥物,它是菊科植物驢欺口(EchinopslatifoliusTausch)的干燥頭狀花序,此藥收載于《中華人民共和國衛生部藥品標準》(蒙藥分冊),原植物驢欺口主要分布于俄羅斯、蒙古國以及中國,在我國主要產地為內蒙古、黑龍江、遼寧、吉林、河北、山西、河南等地[21-22]。藍刺頭味苦,性涼,藥效稀、輕、柔、鈍,具有固骨質、接骨愈傷、清熱止痛的功效,在臨床中常用于治療骨折、骨熱、骨刺痛、瘡瘍等疾病[23]。現代藥理學研究發現,藍刺頭具有多種生物活性,其主要成分為黃酮類、生物堿類、甾體類、揮發油類等化合物[24]。經研究顯示[25],藍刺頭具有植物雌激素樣作用,可以通過調節骨吸收與骨形成的偶聯、降低骨轉換率,進而顯著促進骨形成。藍刺頭主要成分提取物則具有抗感染、抗氧化、促成骨、抑制破骨的作用。王佳琪[26]對藍刺頭抗骨質疏松作用進行網絡藥理學研究,結果顯示,藍刺頭關鍵活性成分共4個,作用靶點 113個,關聯通路 3條,在治療OP方面具有多成分、多靶點、多通路等特點,體現了其機理的多樣性及廣泛性。

4 藍刺頭抗骨質疏松的機理研究

4.1 調節骨代謝平衡骨代謝即骨骼新陳代謝的過程,在骨質疏松癥的發病機制中占有重要地位,包括骨吸收與骨破壞,所有可以引起兩者之間的轉換紊亂或異常的因素都可導致骨代謝病。鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatas,ALP)、血清骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatas,ALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRACP)、骨鈣素(osteocalcin,OC)、骨保護素(osteoprotegerin,OPG)等均為衡量骨代謝平衡的常見指標。鈣、磷是骨礦物質的重要組成部分[27],董重陽等[28]通過對絕經后骨質疏松模型大鼠骨代謝無機元素影響的實驗研究發現,蒙藥“二味杜仲湯”(主要成分為藍刺頭)可以提高大鼠骨灰中Ca、P元素的含量。ALP是反映骨形成的特異性指標,高小明等[29]通過實驗發現,藍刺頭能調節去卵巢大鼠血清中ALP的水平,直接干預成骨細胞和破骨細胞的增殖,促進前者增殖,抑制后者的細胞活性,糾正模型大鼠去卵巢所致的骨代謝失衡,起到抗OP的作用。BALP是反映成骨細胞活性和數量的專一標志物,而TRACP是反映骨吸收和破骨細胞活性的指標,二者在OP患者血清中顯著增高。趙軍等[30]通過實驗證明,適當劑量的藍刺頭可抑制去卵巢大鼠血清BALP、TRACP表達,提高骨密度,起到抗骨破壞、保護骨質的作用。OC是由成骨細胞合成并分泌的,是反映骨轉換狀況的敏感指標[31],絕經后骨質疏松癥是高轉換型的,所以OC會明顯升高。劉巖等[32]通過實驗證明,藍刺頭各劑量組均可降低去卵巢大鼠的血清OC,降低骨轉化率,減少骨丟失。OPG又稱破骨細胞抑制因子,它是一種生長因子受體,通過與RANKL的結合進而減少破骨細胞的產生,絕經后婦女OPG的含量與年齡呈正相關。因此,可推測當雌激素減少時會導致體內破骨細胞活躍,進而增強骨吸收,加速骨丟失,刺激機體代償性骨形成增加,OPG含量增加。董重陽[33]在一項實驗中證明,藍刺頭可降低去卵巢大鼠的血清OPG含量。張媛媛[34]研究發現,LEP可以調控骨代謝有并且參與到交感神經活動中發揮抑制骨形成的作用。趙軍等[35]研究發現,在一定濃度范圍內,藍刺頭可抑制去卵巢大鼠血清LEP,從而起到一定的骨保護作用。

4.2 干預信號通路現代研究表明,與骨質疏松癥發病的相關信號通路主要通過作用于成骨細胞,從而促進骨形成亦或作用于破骨細胞而抑制骨吸收。各條信號通路并不是單獨存在的,存在交通之處并相互影響。藍刺頭可通過調控多種信號通路而達到抗骨質疏松的作用,這是現代醫學研究防治PMOP機制中重要方向。Wnt信號通路對骨發育起著關鍵的調節作用,成骨調節機制與信號分子β-catenin去磷酸化有關,激活Wnt信號通路進而影響成骨基因活性轉錄[36]。藍刺頭可阻止FoxO轉錄,加強Wnt信號通路的調控能力,有效推進成骨分化,進而使骨形成大于骨吸收,達到防治PMOP的目的。ERK通路就是細胞外信號蛋白調節激酶通路,它可通過抑制或增強其相關蛋白的表達而調控成骨細胞或破骨細胞的生物活性,從而影響骨代謝[37]。劉巖[38]通過實驗證明,藍刺頭能通過調控ER/ERK/AKT通路,進一步干預信號通路中一些關鍵信號分子的磷酸化過程,從而調控靶基因的轉錄、表達,達到防治PMOP的目的。另外已有研究證實,通路在OP的防治機制中有著主要地位,如OPG/RANKL/RANK信號通路對成骨細胞和破骨細胞的增殖、分化及其功能作用都有不同程度的影響。核轉錄因子(nuclear factor,NF)-κB信號通路可影響破骨細胞的形成和活化,在OP的發展過程中起著決定性作用[39]。研究表明[40],MAPK信號通路也可影響破骨細胞的形成和活化。已有研究發現,PI3K/Akt/mTOR信號通路可調控成骨細胞和破骨細胞的活動[41]。目前,關于藍刺頭通過調控這些通路而達到防治PMOP的作用機制罕有研究,但其在治療PMOP上有著重要的作用和研究價值,今后,可開展對藍刺頭防治PMOP的機制研究,進而探索治療PMOP的新靶點,亦是為了驗證藍刺頭在PMOP的新的作用機制,為患者提供新的診療方案。

4.3 抗氧化應激氧化應激是致使骨病發生和衰老的主要原因之一。PMOP是與機體衰老相關的一種老年性疾病,其發病機制離不開氧化應激。因此,對于防治PMOP機理的科學研究將圍繞抗氧化應激開展。抗氧化應激必須有相關的系統支持,機體抗氧化系統能夠在清除活性氧的同時而保護身體避免發生氧化傷害,其中最主要的途徑就是通過激活超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等抗氧化酶的活性表達而成。體內抗氧化酶隨著年齡的增長而逐漸下降,一方面藍刺頭可直接通過調控抗氧化酶而達到防治PMOP的作用,董重陽[33]通過對絕經后骨質疏松模型大鼠實驗用藥后發現藍刺頭可提高去卵巢大鼠體內血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、還原性谷胱甘肽的含量,進而通過抗氧化應激而治療PMOP;另一方面,藍刺頭通過發揮類雌激素作用而抗氧化應激進而防治PMOP。劉巖等[25]經過實驗證明,藍刺頭能夠明顯上調去卵巢大鼠ERα和ERβ的表達,也從ER方面證實了藍刺頭可以發揮雌激素樣作用。雌激素具有抗氧化的作用,雌激素下降是PMOP發病的重要原因,血清脫氫表雄酮屬雌雄激素的前體物質,是絕經后婦女機體雌激素及雄激素的主要來源[42]。腎上腺中芳香化酶P450主要作用是將雄烯二酮和睪酮轉化為雌酮和雌二醇,雌二醇是體內雌激素的一種,含量最多,活性也最強,它的代謝物是雌酮及雌三醇。趙軍等[43]通過實驗發現,藍刺頭可增加去卵巢大鼠血清脫氫表雄酮的含量,增強腎上腺芳香化酶P450表達,說明藍刺頭可通過促進雌激素酶轉化及調節前體物質高效表達,對PMOP大鼠具有治療作用。

4.4 抗感染大量研究證實,白細胞介素(interle ukin,IL)-1、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等炎癥因子對成骨細胞和破骨細胞的活性以及功能的影響是顯著的,在骨質疏松的發病中扮演重要角色[44]。事實上,炎癥反應已被證實可導致過度骨吸收進而破壞骨形成[45]。李建軍等[46]研究發現,OP組患者的齦溝液及外周血中IL-6、TNF-α表達較無骨質疏松組更高,且表達水平與骨密度呈負相關。袁顯群[47]在一項實驗中研究發現,骨質疏松組患者血清IL-6、TNF-α水平明顯高于對照組和無骨質疏松組。陳文明等[48]研究發現,絕經后骨質疏松大鼠血清TNF-α、IL-6明顯升高,說明炎性反應在PMOP的發生發展過程中發揮重要的作用[48]。藍刺頭具有抗感染作用,可通過改善炎癥而抗PMOP所致的骨損傷。花曉薇[49]釆用乙醇回流提取,D101大孔樹脂提純,獲取藍刺頭提取物分段部位,并對二甲苯所致的小鼠耳腫脹進行各部位用藥,結果發現,藍刺頭中的芹菜素-7-0-葡萄糖苷等黃酮類成分可明顯減輕小鼠耳腫脹,是藍刺頭抗感染的重要組成部分。高小明等[29]將84只雌性大鼠隨機分成模型組、假手術組、藍刺頭高劑量組、中劑量組、低劑量組、己烯雌酚組、骨疏康組,對模型組和治療組均摘除卵巢處理,造模成功后,飼養90 d,灌胃90 d后,檢測血清IL-1,結果發現藍刺頭可有效地降低血清中IL-1含量。

5 結語

PMOP 的發生發展過程極其復雜,并且嚴重影響著現代女性的生活質量及心理健康。藍刺頭防治PMOP療效確切,且作用靶點機制研究頗多。但在查閱文獻發現,藍刺頭防治OP的研究大多側重于單靶點,且仍有許多其他信號通路未經研究,如Hippo-YAP、ERα/AMPK/Sirt1、GH/IGF-1等。除此之外,還存在以下不足之處:(1)藍刺頭的化學成分較多,現有研究大多是單藥入手,對它的單體活性成分研究很少,相應的基礎研究更是屈指可數;(2)藍刺頭的藥理作用豐富,具有抗感染、抗氧化、降血糖、降血脂、抗菌、保護細胞等作用,但臨床應用及實驗研究主要為其在骨科疾病中的應用。今后,需利用新的科學理念和技術,注重多靶點、多層次的研究,進一步探索OP的發病機制,拓寬臨床應用范圍,以期為藍刺頭的進一步開發和利用提供科學依據。