中藥多糖治療抑郁癥的作用機制的研究進展

史玉妮 韓遠山 鄒蔓姝

1.湖南中醫藥大學科技創新中心，湖南長沙 410208；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院科研科，湖南長沙 410007

抑郁癥又稱抑郁障礙，是一種反復發作的破壞性精神疾病，在世界范圍內高度流行[1]，其發病率逐年上升，已被確認為僅次于癌癥的第二大健康殺手[2]。臨床癥狀常表現為持久性的情緒低落、意志活動下降、興趣衰退、精力減退等，難以與周圍接觸交流[3-4]。當前，臨床常用的抗抑郁西藥具有局限性，僅能改善患者癥狀而無法阻斷病情發展過程，且存在有效率低、副作用較大、起效慢、停藥易復發等問題，因此，近年來中藥抗抑郁研究備受關注。中藥有多環節、多途徑、多靶點等特色與優勢。單味中藥和中藥復方雖然對抑郁癥有顯著療效，但對中藥治療抑郁癥藥效物質基礎和作用機制的研究卻很有限，這嚴重妨礙了抗抑郁中藥的發展和臨床應用[5-6]。目前對于中藥有效部位的研究多以小分子化合物為主，對于多糖類成分的活性研究很少，但事實上多糖正是眾多中藥中的一種有效部位。多糖是一類具有免疫調節、抗氧化、抗炎、抗應激等多種生物活性的大分子化合物[7]，特別的是，多糖也已被證實具有抗抑郁作用。鑒于中藥多糖副作用少、毒性低等特點，在抑郁癥的治療中有很大的應用潛力[8]。

1 多糖抗抑郁活性的構效關系

作為生物大分子，多糖的結構非常復雜，其抗抑郁活性和增強免疫的能力密不可分。香菇多糖和裂褶多糖的主鏈均由半乳糖和葡萄糖組成。這兩類多糖兼具抗抑郁活性和增強免疫反應的能力[9-10]。主鏈上糖苷鍵種類對多糖生物活性亦有顯著影響[11]。香菇多糖主鏈葡聚糖通過β-1，3-糖苷鍵相連時有良好的免疫調節作用。而組成淀粉的葡聚糖主鏈為α-1，4-糖苷鍵，無明顯生物活性[12]。支鏈上取代度及取代位置影響多糖生物活性。研究顯示，包含直鏈的、無過長支鏈的水溶性葡聚糖具有增強免疫的功能[13]。多糖特定的空間結構也是影響其生物活性的關鍵。具三股螺旋空間構象的多糖在抗抑郁活性及增強免疫等方面均比呈現屈狀螺旋的多糖有更高的作用，呈現皺紋型帶狀或者可拉伸帶狀構象的多糖一般活性較差，甚至沒有活性[14-15]。綜上所述，多糖在結構上異構體糖元的連接次序，取代基位置及主鏈柔韌性與螺旋構象之間的復雜結構隨意變化都能使多糖活性發生變化。

2 多糖治療抑郁癥的作用機制

2.1 抑制炎癥反應

神經炎癥反應在介導抑郁癥的過程中起著至關重要的作用，以中樞神經系統促炎性細胞因子水平升高與星形膠質細胞、小膠質細胞異常活化為主要表現。神經炎癥既可以被誘發導致腦內病變，也可以被調控修復腦內損傷。

因此，抑制神經癥性反應對預防抑郁癥有重要意義。丁繼紅等[16]通過慢性應激不可預知刺激抑郁模型，探討了刺五加多糖對抑郁行為的作用及機制，發現給予多糖后，白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子水平顯著降低。周鴻銘等[17]的研究結果顯示，茯苓多糖通過抑制炎癥因子IL-1β 的水平，調節α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體的功能而產生抗抑郁作用，證實了茯苓多糖的抗感染和神經保護作用。以上的實驗結果均提示多糖具有抗感染作用，推測其機制可能與氧化應激的通路相關。靈芝多糖是一種抗腫瘤和免疫調節劑，其可以影響小膠質細胞的形態、遷移和吞噬行為，進而起到神經保護作用[18]。Li 等[19]研究也證實了靈芝多糖在調節神經免疫系統方面的作用，認為其具有較大的臨床潛力。靈芝多糖可以緩解抑郁模型小鼠的癥狀，抑制小膠質細胞激活，促進星形膠質細胞增殖。同時下調小鼠海馬區的促炎性細胞因子IL-1β 和TNF-α的表達，上調抗感染細胞因子IL-10 和腦源性神經營養因子的表達。多糖對神經炎癥的抑制作用有關研究中也有核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NOD-likereceptorprotein 3，NLRP3）炎癥通路參與，NLRP 炎癥小體激活后會間接促進炎癥因子釋放，采用多糖調節相關的mRNA 與蛋白的表達，可以抑制炎癥因子的產生，進而達到抗抑郁的目的[20]。

2.2 調節神經遞質水平

關于抑郁癥發病機制研究的假設，“神經遞質學說”中認為單胺類神經遞質的合成、釋放、代謝異常或對受體敏感性降低，都會導致抑郁癥的發生。去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）的含量與抑郁癥緊密相關[21]。丁超等[22]采用LC-MS/MS 檢測小鼠海馬組織中DA、5-HT 等神經遞質的含量。研究發現，抑郁狀態的小鼠體內神經質含量較正常小鼠低。高劑量的多糖可以提高抑郁模型小鼠血液中DA 和5-HT 的含量。張武霞等[23]從3 種具有抗抑郁作用的中藥（石菖蒲、白芍和茯苓）中分別提取中藥多糖，并通過動物實驗證實了3 種多糖均具有抗抑郁作用。探索其抗抑郁作用的機制，發現與抑制5-HT 的再攝取及顯著的抗氧化能力有關。此外，黃精多糖和玉郎傘多糖也被證明具有抗抑郁的作用[24-26]。通過提高慢性不可預知應激模型小鼠腦內5-HT、NE、DA 的水平，改善海馬區突觸和細胞的損傷，從而緩解抑郁樣行為。因此，多糖可以通過提高抑郁模型動物體內單胺神經遞質水平，發揮抗抑郁作用。

多糖還可通過調節氨基酸類神經遞質發揮抗抑郁作用。興奮性谷氨酸及抑制性γ-氨基丁酸是眾多氨基酸類神經遞質中的兩種，γ-氨基丁酸含量升高會伴隨神經毒性，興奮性谷基酸能刺激神經組織，引起胞內Ca2+濃度上升，引起神經元死亡，進而加重抑郁[27-28]。相關研究表示，抑郁癥患者內側前額葉皮質谷氨酸水平相較于正常人偏低，服用相關抗抑郁藥物后，谷氨酸含量升高[29]。陳可琢等[20]發現茯苓酸性多糖具有顯著抗抑郁作用，其作用機制可能與調節神經遞質有關。

茯苓酸性多糖在改善大鼠的抑郁樣行為的同時，還能增加海馬神經元細胞數目，及下調谷氨酸水平，從而提高腦內5-HT、DA、NE 的含量。

2.3 抑制下丘腦-垂體-腎上腺（thehypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸亢進

HPA 軸參與應激調節，是神經內分泌系統的重要組成部分，與壓力和刺激密切相關[30-31]。應激反應時，HPA 軸亢進，促腎上皮質腺激素釋放激素增多，并刺激垂體釋放促腎上腺皮質激素（adreno cortico tropic hormone，ACTH），腎上腺皮質釋放的皮質酮的正常的合成、釋放、降解的平衡被打破，導致了海馬區神經元損害[32-33]。HPA 軸在負反饋回路中，抑制皮質醇向下丘腦和垂體發送的反饋信號，以此來減少促腎上皮質腺激素釋放激素和ACTH 的產生，進而降低自身分泌的含量來調節應激反應[34]。劉佳蕾等[35]探討了百合多糖和黃芪多糖聯合給藥是否具有協同抗抑郁作用。實驗結果顯示，百合多糖和黃芪多糖均具有抗抑郁作用，且聯合給藥組的藥效優于單一多糖組。其抗抑郁機制與抑制HPA 軸的活性相關，多糖可以降低血漿中ACTH 和CORT 的含量，緩解海馬神經元細胞損傷。申豐銘[36]從HPA 軸功能障礙方面研究黃精多糖對抑郁樣行為的保護作用及相關機制。實驗結果證明，黃精多糖可以緩解脂多糖誘導神經炎癥引發的抑郁模型和經典的慢性不可預期溫和應激抑郁模型小鼠的抑郁樣行為，改善海馬的5-HT 水平，抑制HPA 軸的過度激活。

2.4 調控信號轉導通路

黃芪多糖可以抑制炎癥相關抑郁模型大鼠海馬組織中，核因子活化B 細胞κ 輕鏈增強子（nuclear factor κ light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶信號通路的活性，發揮抗抑郁作用[37]。王煜等[38]構建慢性不可預見溫和刺激大鼠抑郁模型，證實黃芪多糖對大鼠海馬NF-κB 信號轉導通路也具有抑制作用，而減輕大鼠的抑郁樣行為。黃芪多糖能減輕卒中后抑郁模型大鼠的抑郁樣行為，其機制與提高過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 活性以抑制NF-κB 信號通路相關[39]。在該實驗中，多糖可以上調海馬CA1 區NF-κB、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 基因和蛋白的表達。

王佳[40]采用高架十字迷宮、社會干擾測試和強迫游泳一系列行為學實驗，結果顯示，人參多糖有明顯抗抑郁活性。其抗抑郁作用主要通過調控細胞外信號調控激酶和糖原合成酶激酶-3β 信號傳遞途徑來實現，提高神經元可塑性和細胞回彈，從而逆轉神經細胞的死亡。楚勝[41]發現枸杞多糖能改善創傷后應激障礙模型大鼠的抑郁樣行為，其抗抑郁作用與下調前額葉皮質N-甲基-D-門冬氨酸受體亞單位2B-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ信號通路有關。

3 總結與展望

天然植物中的多糖成分是開發現代藥物和保健品的潛在資源[42]。中藥多糖具有抗氧化、抗腫瘤、增強免疫及對慢性病的調節作用等[43]。精神類疾病作為中醫藥的優勢學科和特色病種，為抑郁癥的深入研究提供了基礎[44]。黃芪、人參、靈芝等補益類中藥的多糖提取物不僅可補益身體，增強機體免疫功能，并具有抗炎、抗抑郁活性，對抑郁模型大、小鼠抑郁樣行為都有改善作用。研究多糖的抗抑郁活性，開發更多更好的天然抗抑郁藥物具有重要的現實意義。

雖然多糖的研究已經取得了很大的進展，但仍然存在一些問題。例如，提取分離難度大、結構不便于分析、作用機制不明、使基礎研究及臨床應用受到限制[45-46]。因此，提高多糖提取、分離和純化技術，構建統一的質量控制標準，闡明多糖結構和功能之間的關系，明確多糖機體代謝過程與相應的作用機制，探討多糖的最佳給藥劑量及給藥途徑將有助于發揮中藥多糖對精神疾病更大療效。現有研究多局限于動物實驗而人體臨床試驗比較少見，致使多糖在抑郁癥中的關鍵作用機制仍未明確，且中藥多糖不良反應也較小、療效顯著等優點，所以利用多糖治療抑郁癥還有更為廣闊的空間。

今后中藥多糖在抗抑郁方面的主要發展方向：①進行多糖的構效關系和活性分子結構的轉化研究，研制出化學結構明確、高效的多糖衍生物；②從整體，細胞和分子水平，探討每類多糖的特性，針對不同發病機制合理選擇和使用中藥多糖，從而提高治療有效性；③開展遞送多糖新載體的研究，為制備靶向、長效的新型抑郁癥靶向治療制劑開辟新途徑。同時，在強化基礎研究的同時也應開展藥物開發和臨床研究來發現治療抑郁癥的新靶點。隨著神經科學、基因組學等學科的進展及對抑郁癥發病機制的深入研究，抑郁癥防治必將有新的進展。