慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎癥細胞表型與臨床病理特征的相關性研究

秦田田，徐 超，張 起，周 璐

1.鄭州大學附屬鄭州中心醫院呼吸與危重癥醫學科（鄭州 450007）

2.鄭州大學第一附屬醫院呼吸內科（鄭州 450003）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是由遺傳、環境、不良生活習慣等因素共同作用引發的一種臨床常見慢性病。患者以呼吸道慢性炎癥反應為病理特征，急性加重期氣道炎癥浸潤介導的高反應呈進行性發展，出現以呼吸道氣流受限、肺通換氣功能障礙致咳嗽、咳痰、呼吸困難、喘息等為主要表現的急性癥狀[1]。盡管在臨床上，炎癥反應為COPD 發生發展的基礎病理機制，但國內外相關文獻均強調COPD 具有異質性，不同的炎癥細胞表型對應不同的疾病生理模式，包括發病機制、氣道微生物生態特征、氣道菌群宿主互作效應等，患者常表現出不同的臨床病理特征，對應不同的治療方案及臨床預后[2]。嗜中性粒細胞（neutrophil,NE）炎癥和嗜酸性細胞（eosinophil,EOS）炎癥是COPD 的兩種主要炎癥細胞表型，不同炎癥細胞表型COPD 患者的病情嚴重程度及預后存在差異[3]。因此，臨床上針對慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD）患者，通過對其炎癥細胞表型的判斷及其對應臨床病理特征差異的分析，可為患者病情的評估、治療的決策及預后提供參考。本研究旨在探討AECOPD 不同炎癥細胞表型與臨床病理特征的關系，以期為AECOPD患者的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2021 年10 月至2022 年12 月鄭州大學附屬鄭州中心醫院收治的200 例AECOPD 患者為研究對象。納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》COPD 急性加重期診斷標準[4]；②病例信息符合本研究需求。排除標準：合并肺癌、肺纖維化、肺結核等呼吸系統疾病。參照文獻標準[5]，根據外周血細胞計數結果將200 例患者分為嗜中性粒細胞炎癥表型組（NE 組，外周血中性粒細胞百分比＞65% 或白細胞計數＞11×109/L）120 例和嗜酸性細胞炎癥表型組（EOS 組，外周血嗜酸性粒細胞百分比＞2%）80 例。本研究患者均知情同意，研究經鄭州大學附屬鄭州中心醫院醫學倫理委員會批準（202164）。

1.2 方法

①檢測氣道炎癥反應標志物，包括呼出氣一氧化氮（FeNO）、小氣道/肺泡一氧化氮（CaNO），檢測儀器采用醫療專用呼出氣體檢測一氧化氮檢測儀（型號：EZbreath-1 型）。②檢測肺功能指標，包括用力肺活量（FVC）、第1 秒用力肺活量（FEV1）、1 秒率（FEV1/FVC）。③檢測呼吸功能指標，包括呼吸做功（WOB）、氣道阻力（Raw）、最大自主通氣量（MVV）。④收集患者臨床病歷資料并進行歸納，統計NE 組和EOS組患者中慢阻肺頻繁加重者比例、咳膿痰者比例、抗生素聯合使用者比例、無創呼吸機使用者比例，比較兩組患者急性生理與慢性健康評估（acute physiology and chronic health evaluation,APACHE）評分和臨床預后。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件分析數據，正態分布的計量資料用均數與標準差（±s）描述，如滿足方差齊性檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，如方差不齊，則組間比較采校正t檢驗（Satterthwaitet檢驗）。計數資料以頻數與百分比（n，%）描述、采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

NE 組共120 例，男性75 例、女性45 例，年齡52～72 歲、平均（63.46±3.13）歲，病程3～12 年、平均（6.56±1.12）年；EOS 組共80 例，男性52 例、女性28 例，年齡52～72 歲、平均（64.12±3.27）歲，病程3～12 年、平均（6.55±1.24）年。兩組患者一般資料比較無顯著差異（P＞0.05）。

2.2 氣道炎癥反應標志物比較

NE組FeNO（38.46±3.24 vs.30.12±2.25，P=0.004）、CaNO指標值（10.22±1.12 vs.7.26±1.02，P=0.007）均顯著高于EOS 組，見表1。

表1 NE組和EOS組患者FeNO、CaNO指標值比較（±s）Table 1.Comparison of FeNO and CaNO between NE group and EOS group (±s)

表1 NE組和EOS組患者FeNO、CaNO指標值比較（±s）Table 1.Comparison of FeNO and CaNO between NE group and EOS group (±s)

指標NE組EOS組t值P值FeNO（ppb）38.46±3.2430.12±2.2511.2830.004 CaNO（ppb）10.22±1.12 7.26±1.0210.7760.007

2.3 肺功能指標比較

NE組FVC（1.56±0.22 vs.2.12±0.24，P=0.008）、FEV1（0.78±0.05 vs.1.45±0.18，P=0.004）、FEV1/FVC（50.32±3.27 vs.68.41±4.55，P=0.003）指標值均低于EOS 組，見表2。

表2 NE組和EOS組患者肺功能指標比較（±s）Table 2.Comparison of lung function indexes between NE group and EOS group (±s)

表2 NE組和EOS組患者肺功能指標比較（±s）Table 2.Comparison of lung function indexes between NE group and EOS group (±s)

肺功能指標NE組EOS組t值P值FVC（L）1.56±0.222.12±0.2410.8120.008 FEV1（L）0.78±0.051.45±0.1811.4430.004 FEV1/FVC50.32±3.2768.41±4.5511.8870.003

2.4 呼吸功能指標比較

N E組WOB（0.68±0.06 vs.0.58±0.03，P=0.0 1 1）、Raw（124.34±12.23 vs.105.34±9.22，P=0.007）指標值均高于EOS 組，MVV 低于EOS 組（60.43±3.24 vs.68.57±4.12，P=0.009），見表3。

表3 NE組和EOS組患者呼吸功能指標比較（±s）Table 3.Comparison of lung function indexes between NE group and EOS group (±s)

表3 NE組和EOS組患者呼吸功能指標比較（±s）Table 3.Comparison of lung function indexes between NE group and EOS group (±s)

呼吸功能指標NE組EOS組t值P值WOB（J/L）0.68±0.060.58±0.03 9.2830.011 Raw（%）124.34±12.23105.34±9.2210.8820.007 MVV（%）60.43±3.2468.57±4.12 9.8870.009

2.5 臨床診療情況比較

NE 組患者慢阻肺頻繁加重者比例、咳膿痰者比例、抗生素聯合使用者比例、無創呼吸機使用者比例均高于EOS 組（P＜0.05），且APACHE評分高于EOS 組（P=0.004），見表4。

表4 NE組和EOS組患者臨床診療情況比較Table 4.Comparison of clinical diagnosis and treatment between NE group and EOS group

2.6 臨床預后比較

NE 組患者預后不良18 例，臨床預后不良率為15.00%；EOS 組患者預后不良4 例，臨床預后不良率為5.00%。NE 組臨床預后不良率高于EOS組（χ2=7.886，P=0.010）。

3 討論

COPD 作為高發慢性病，全球患病率達到10.3%[6]，不僅造成患者生活質量明顯下降，同時也加重了家庭社會經濟負擔。COPD 以氣道炎癥為基礎病理特征，并出現氣流受限、氣道通換氣功能障礙、支氣管痙攣及氣道重塑，急性加重期出現以肺功能、呼吸功能進行性下降為主要表現的急性發作癥狀。但AECOPD 就氣道炎癥及病因而言，具有較高異質性。2022 年，中華醫學會呼吸病學分會慢阻肺學組強調，了解COPD 的炎癥表型及其相關病理機制，實現藥物精準化治療將有效降低COPD 帶來的社會經濟負擔[7]。同時，全球華人臨床微生物暨感染學會指出，AECOPD患者炎癥細胞表型不同，其氣道微生物組功能特性、代謝活動及與宿主免疫系統的相互作用不同，會造成疾病臨床病理特征的差異及治療、預后的不同[8]。根據炎癥細胞種類，COPD 可分為NE 型和EOS 型等。本文主要從氣道炎癥反應、肺功能、呼吸功能、基礎臨床特征及臨床預后等方面比較分析了NE 型和EOS 型AECOPD 患者的臨床病理特征。

研究發現，NE 組FeNO、CaNO 指標值均高于EOS 組，即NE 型AECOPD 患者氣道炎癥反應程度較EOS 型患者重。氣道炎癥引起的氣道阻塞、氣道高反應性和慢性氣道改變是導致COPD患者肺功能、呼吸功能下降，呼吸衰竭甚至死亡的基礎病理機制。而在氣道炎癥的介導中，NE型COPD 主要與炎性小體激活、T1 和T17 介導的免疫反應有關，EOS 型患者則主要與T2 介導的免疫反應相關[9]。NE 型患者炎性小體激活會產生IL-1β 和IL-18 等炎癥介質，不僅與慢性炎癥疾病包括COPD、自身免疫性疾病等多種疾病的病理生理機制密切相關，且造成炎性分泌物大量產生，刺激氣道，導致氣道高反應[10]。同時，T1 和T17 介導的免疫反應發生得很迅速，病原微生物微粒進入機體后可迅速激活單核巨噬細胞、中性粒細胞，從而產生氣道炎癥反應。而EOS 型患者T2 介導的免疫反應所誘發的氣道炎癥反應并不及NE 型患者強烈[11]。因此，在氣道炎癥反應程度上，NE 型患者較EOS 型重。

研究結果顯示，NE 組FVC、FEV1、FEV1/FVC 指標值均低于EOS 組；NE 組WOB、Raw 均高于EOS 組，MVV 低于EOS 組，即NE 型患者肺功能及呼吸功能障礙程度較EOS 型患者重。臨床上，氣道炎癥所介導的氣道高反應是造成氣道狹窄、支氣管痙攣、呼吸肌順應性降低、肺組織通換氣功能障礙等病理過程的主要驅動因素，同時也是造成患者肺功能、呼吸功能障礙的主要病因。已有文獻報道顯示，AECOPD 患者氣道炎癥與患者的肺功能、呼吸功能的惡化明顯相關[12-13]。NE 型患者氣道炎癥反應較EOS 型患者重，提示在氣道炎癥反應的病理改變下，NE 型患者肺功能及呼吸功能障礙程度較EOS 型患者重。

AECOPD 患者臨床病情特征是氣道炎癥、肺功能、呼吸功能等病理特征改變的外化表現。本研究發現，NE 組患者慢阻肺頻繁加重者比例、咳膿痰者比例、抗生素聯合使用者比例、無創呼吸機使用者比例均高于EOS 組，且APACHE 評分高于EOS 組，NE 組患者臨床預后不良率高于EOS 組。可見，NE 組患者臨床病情較EOS 組患者重，預后較EOS 組患者差。COPD 患者咳膿痰提示細菌感染風險較高，為抗生素治療指征，而抗生素單藥治療干預對NE 型急性加重患者的療效不甚理想，多開展抗生素聯合用藥方案治療，且隨著患者肺功能、呼吸功能的進行性下降，無創呼吸機為重要的氧療支持手段[14-15]。

綜上所述，臨床上對AECOPD 患者炎癥細胞表型的識別可為患者臨床病理特征、病情及預后的判斷提供參考，并指導臨床治療干預方案的制訂。