基于MRI 影像組學(xué)模型術(shù)前預(yù)測(cè)腎透明細(xì)胞癌WHO/ISUP 分級(jí)的研究

黎良山，洪敏萍，呂海娟，周冰

作者單位： 314033 浙江省嘉興，嘉興市中醫(yī)醫(yī)院（黎良山、洪敏萍、周冰）；嘉興市第二醫(yī)院（呂海娟）

腎細(xì)胞癌是腎臟發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）是其最常見(jiàn)的亞型，約占90%，且預(yù)后相對(duì)較差[1]。世界衛(wèi)生組織/國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)（WHO/ISUP）病理分級(jí)被認(rèn)為是ccRCC 生存預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，近年來(lái)已被廣泛用于指導(dǎo)臨床治療[2]。因此，術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測(cè)高/低級(jí)別的ccRCC有助于臨床選擇合適的診療方案及有效的評(píng)估預(yù)后[3]。MRI 檢查是術(shù)前無(wú)創(chuàng)評(píng)估ccRCC 的重要工具，以往研究認(rèn)為，腫瘤的大小、出血、壞死及強(qiáng)化程度等MRI征象有助于其術(shù)前分級(jí)，然而ccRCC 低級(jí)別和高級(jí)別之間存在影像學(xué)征象的重疊以及醫(yī)師之間的經(jīng)驗(yàn)差異，可能影響這些指標(biāo)的可靠性[4-5]。影像組學(xué)可以提取醫(yī)學(xué)圖像中高通量的能夠反映腫瘤異質(zhì)性的特征進(jìn)行定量分析，或許能夠與病理分級(jí)相關(guān)聯(lián)[6]。本研究旨在構(gòu)建一個(gè)基于多參數(shù)MRI 影像組學(xué)模型，用于術(shù)前預(yù)測(cè)ccRCC WHO/ISUP 病理分級(jí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2017 年1 月至2022 年1 月在嘉興市中醫(yī)醫(yī)院及嘉興市第二醫(yī)院收治的79例ccRCC 患者，其中34 例患者來(lái)自嘉興市中醫(yī)醫(yī)院，45 例患者來(lái)自嘉興市第二醫(yī)院。本研究經(jīng)嘉興市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，由于是回顧性研究免除知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)手術(shù)證實(shí)的臨床分期為T(mén)2期以下的ccRCC 的患者；（2）術(shù)前1個(gè)月內(nèi)行腎臟或上腹部MRI 增強(qiáng)檢查；（3）術(shù)后病理報(bào)告有明確的腫瘤病理分級(jí)及病理分期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾接收過(guò)治療或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者；（2）MRI圖像的DWI 序列和T1WI 增強(qiáng)序列不完整。

1.2 檢查方法 嘉興市中醫(yī)醫(yī)院采用GE HDE 1.5T MR 超導(dǎo)掃描儀，均行MRI 平掃+增強(qiáng)掃描，參數(shù)如下：橫軸位T1WI 快速容積采集（LAVA）平掃和增強(qiáng)序列（TR 4.7 ms，TE 2.1 ms），DWI 序列（b 值=800 m/s，TR 7058 ms，TE 81 ms），增強(qiáng)掃描時(shí)經(jīng)肘靜脈注射對(duì)比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），劑量0.2 mmol/kg，流速3.0 ml/s，結(jié)束后注射20 ml 氯化鈉注射液沖洗導(dǎo)管。嘉興市第二醫(yī)院采用GE HDxt 1.5T MR 超導(dǎo)掃描儀，參數(shù)如下：橫軸位T1WI LAVA平掃和增強(qiáng)序列（TR 4.1 ms，TE 1.9 ms），DWI 序列（b 值=800 m/s，TR 6 900 ms，TE 78 ms），對(duì)比劑注射方式同前。

1.3 病灶病理檢查 組織病理學(xué)的WHO/ISUP 病理分級(jí)來(lái)自兩家醫(yī)院的病理學(xué)檢查報(bào)告。標(biāo)本取自根治性腎切除術(shù)28 例，腎部分切除術(shù)51 例。并由一位高年資病理醫(yī)師對(duì)切片進(jìn)行再次判讀，按WHO/ISUP 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將患者分為兩組，其中I、II 級(jí)為低級(jí)別組，III、IV 級(jí)為高級(jí)別組。

1.4 病灶分割及特征提取 所有MRI圖像從PACS系統(tǒng)導(dǎo)出，由醫(yī)師A（6 年診斷經(jīng)驗(yàn)）采用ITK-SNAP 3.8（www.itk-Snap.org） 進(jìn)行沿著病灶輪廓完成三維感興趣區(qū)的手動(dòng)勾畫(huà)，見(jiàn)圖1，包括橫斷位T1WI門(mén)脈期、DWI。通過(guò)Pyradiomics 包提取2 608 個(gè)影像組學(xué)特征（每序列1 304 個(gè)），包括一階特征、形狀特征、灰度共生矩陣（GLCM）、灰度游程長(zhǎng)度矩陣（GLRLM）、灰度大小區(qū)域矩陣（GLSZM）、相鄰灰度色差矩陣（NGTDM）及灰度依賴矩陣（GLDM）。1 個(gè)月后，由醫(yī)師A 及另一個(gè)醫(yī)師B（9 年診斷經(jīng)驗(yàn)）隨機(jī)選取40例患者（約50%）再次進(jìn)行感興趣區(qū)勾畫(huà)，使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）來(lái)評(píng)估觀察者內(nèi)及觀察者間分割提取特征的一致性，ICC ＞0.75 認(rèn)為一致性良好。

圖1 聯(lián)合模型中應(yīng)用最小絕對(duì)收縮與選擇算子（LASSO）回歸的特征篩選圖（a）及特征系數(shù)圖（b）

1.5 組學(xué)特征篩選及模型構(gòu)建 整個(gè)數(shù)據(jù)集以7∶3 的比率隨機(jī)劃分為訓(xùn)練組（n=52）及驗(yàn)證組（n=27），所有影像組學(xué)特征均進(jìn)行Z-score標(biāo)準(zhǔn)化處理。考慮到樣本的不平衡性，對(duì)訓(xùn)練組的少量樣本進(jìn)行上采樣，以實(shí)現(xiàn)標(biāo)簽分布平衡。隨后對(duì)每個(gè)序列進(jìn)行特征篩選，步驟如下：首先，在剔除ICC＜0.75的特征后，篩選出P＜0.05 的特征；隨后，通過(guò)Pearson 相關(guān)系數(shù)計(jì)算，選擇（|r|＞0.6）的影像組學(xué)特征，在每一組中去除平均絕對(duì)值較大的特征；最后對(duì)剩余的特征通過(guò)Logistic 回歸分析建立模型。

1.6 模型評(píng)估驗(yàn)證 通過(guò)ROC曲線下面積（AUC）、校準(zhǔn)曲線、準(zhǔn)確性、特異性、敏感性來(lái)評(píng)價(jià)影像組學(xué)模型在訓(xùn)練組與驗(yàn)證組的預(yù)測(cè)效能。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法 采用開(kāi)源軟件R 軟件（3.6.1）及Python 軟件（3.6.8）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)或2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)，采用Pearson 相關(guān)及Logistic 回歸分析建立模型。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 79 例患者中WHO/ISUP低級(jí)別53例，高級(jí)別26 例。高級(jí)別組的腫瘤最大徑大于低級(jí)別組（P＜0.05），兩組年齡、性別、發(fā)病部位（左腎/右腎）、T分期（T1/T2）及血尿（有/無(wú)）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 腎透明細(xì)胞癌WHO/ISUP 高低級(jí)別組一般資料比較

2.2 組學(xué)特征降維 在濾過(guò)ICC ＜0.75 的特征后，初步保留841 個(gè)來(lái)自增強(qiáng)T1WI序列、764 個(gè)來(lái)自DWI序列的影像組學(xué)特征進(jìn)行一步分析，單因素分析后，保留488 個(gè)增強(qiáng)T1WI特征及418 個(gè)DWI特征；相關(guān)性分析后，兩個(gè)序列均只剩余10 個(gè)組學(xué)特征。

2.3 模型構(gòu)建及驗(yàn)證 經(jīng)Logistic回歸分析確定最優(yōu)超參數(shù)為-4.126、-3.767 時(shí)，篩選出5 個(gè)增強(qiáng)T1WI 特征及6 個(gè)DWI 特征，見(jiàn)圖1，并完成3 個(gè)影像組學(xué)模型的構(gòu)建，包括增強(qiáng)T1模型、DWI 模型及聯(lián)合模型（增強(qiáng)T1+DWI）。3 個(gè)模型在訓(xùn)練組及驗(yàn)證組的AUC、95%CI、準(zhǔn)確性、敏感性、特異性見(jiàn)表2。兩組模型的校準(zhǔn)曲線顯示在所有的隊(duì)列中預(yù)測(cè)值及觀測(cè)值均具有很好的一致性。

表2 3 個(gè)模型在訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中的診斷價(jià)值

3 討論

2016 年，WHO/ISUP 分級(jí)系統(tǒng)根據(jù)核仁突出情況對(duì)ccRCC 進(jìn)行分級(jí)[4]。有研究報(bào)道對(duì)于高級(jí)別ccRCC腎根治手術(shù)比保留腎單位手術(shù)具有更好的預(yù)后，而對(duì)于低級(jí)別的ccRCC，可以選擇保留腎單位手術(shù)或是消融手術(shù)，甚至可以僅進(jìn)行積極的監(jiān)測(cè)[5]。為了評(píng)估腫瘤的惡性程度并指定最佳的治療方案，術(shù)前病理分層非常重要。然而常規(guī)經(jīng)皮活檢存在風(fēng)險(xiǎn)及錯(cuò)誤率[7-8]。因此，臨床亟需一種更加精確無(wú)創(chuàng)的手段來(lái)預(yù)判ccRCC 分級(jí)，為后續(xù)的治療提供支持。

人工智能時(shí)代的來(lái)臨，新興的影像組學(xué)數(shù)據(jù)的提取可以提供對(duì)整個(gè)腫瘤的全面視圖，從而進(jìn)一步研究腫瘤生物學(xué)、捕獲腫瘤異質(zhì)性、監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)化和治療反應(yīng)[9-10]。目前國(guó)內(nèi)外部分學(xué)者基于影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)ccRCC 核級(jí)別方面進(jìn)行探索，如王煦等[11]分析了125 例ccRCC 的CT 影像組學(xué)，提取了5 個(gè)特征，采用隨機(jī)森林算法構(gòu)建影像組學(xué)模型，其構(gòu)建的模型對(duì)術(shù)前預(yù)測(cè)ccRCC 病理分級(jí)有著較好的效果，但對(duì)預(yù)測(cè)病理分期效果較差。Zheng 等[12]通過(guò)腫瘤公共數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)258 例ccRCC 的CT 圖像進(jìn)行影像組學(xué)建模，并結(jié)合臨床因素構(gòu)建的諾模圖在預(yù)測(cè)ccRCC 核級(jí)別的AUC 達(dá)0.846。這些研究都證實(shí)了影像組學(xué)預(yù)測(cè)ccRCC 病理分級(jí)的可行性。然而與CT相比，MRI提供了多種形式的軟組織對(duì)比以及功能參數(shù)，可以更加全面的對(duì)ccRCC 進(jìn)行評(píng)估[13]。

本研究嘗試對(duì)ccRCC患者治療前的多參數(shù)MRI圖像進(jìn)行影像組學(xué)特征建模，選擇可以反映腫瘤血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的T1WI 增強(qiáng)門(mén)脈期以及反映腫瘤細(xì)胞彌散情況的功能成像DWI序列，試圖從病灶的多種角度對(duì)病灶特征進(jìn)行更加全面的提取。本研究結(jié)果顯示，MRI影像組學(xué)特征參數(shù)可以有效量化ccRCC病灶內(nèi)部的異質(zhì)性，DWI模型及增強(qiáng)T1WI模型在預(yù)測(cè)ccRCC 病理分級(jí)表現(xiàn)良好，而聯(lián)合模型相比單序列模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中擁有更佳的性能。這表明結(jié)合多個(gè)MRI序列可以收集到比單一序列更有價(jià)值的腫瘤信息，因?yàn)閏cRCC 通常表現(xiàn)為血管增多，而增強(qiáng)T1WI 可以顯示腫瘤內(nèi)的強(qiáng)化程度和新生血管；DWI 可以提供良好的組織對(duì)比以及水分子在腫瘤內(nèi)的擴(kuò)散情況，且彌散情況與腫瘤的惡性程度存在相關(guān)性[14]。本研究有幾個(gè)局限性。首先，本研究模型雖然從兩家機(jī)構(gòu)獲取，且運(yùn)用上采樣的方法緩解不同級(jí)別樣本的不平衡，然而由于樣本量過(guò)小，因此未設(shè)置外部驗(yàn)證組，未來(lái)需要大規(guī)模、前瞻性和多中心的研究來(lái)驗(yàn)證本研究結(jié)果。其次，在本研究中，許多病例的病變直徑＞4cm，而臨床醫(yī)師對(duì)于小腎癌（≤4cm）更難于評(píng)估，需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證其價(jià)值。

綜上所述，多參數(shù)MRI 影像組學(xué)特征能較好的區(qū)分ccRCC的WHO/ISUP分級(jí)，有望作為一種非侵入性的方法，為臨床醫(yī)師評(píng)估ccRCC 患者預(yù)后及個(gè)性化治療提供幫助。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突