舟山地區(qū)女性宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生風險評估模型的建立

張微，鄔賢鳳

作者單位： 316004 浙江省舟山，舟山醫(yī)院

對于早期宮頸癌，手術(shù)通常是首選，可以行子宮保留手術(shù)或廣泛子宮切除聯(lián)合淋巴結(jié)清掃手術(shù)。而對于晚期宮頸癌，放療聯(lián)合化療的綜合治療是首選，同時也可以考慮手術(shù)輔助治療以及免疫治療等多種方法，這種方法可以徹底切除宮頸癌的病變區(qū)域，去除潛在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并有助于術(shù)后的追蹤治療。廣泛子宮切除與淋巴結(jié)清掃聯(lián)合治療的療效在臨床上已經(jīng)被認可。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為關(guān)鍵的病情惡化的變量，是宮頸癌死亡的主要原因之一[1]。越來越多的證據(jù)表明淋巴結(jié)是腫瘤進一步擴散的立足點[2]，闡明宮頸癌中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在機制至關(guān)重要。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移包含原發(fā)腫瘤的淋巴管生成，也包含腫瘤細胞的侵襲性，最終有利于腫瘤細胞進入淋巴脈管系統(tǒng)[3]。本研究對舟山地區(qū)女性宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移的影響因素進行分析，并建立預測模型，力求挖掘其實用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2017 年1 月至2022 年12 月舟山醫(yī)院收治的宮頸癌患者200 例，根據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果評估淋巴結(jié)狀態(tài)分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（56 例）和淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組（144 例）。納入標準：（1）符合宮頸癌診斷標準[4]，臨床資料完整；（2）國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期術(shù)前為I ～II 期；（3）術(shù)前未接受放化療、靶向藥物、免疫及生物治療等。排除標準：（1）復發(fā)性子宮頸癌；（2）不能耐受手術(shù)及手術(shù)體位；（3）存在其他惡性腫瘤；（4）精神類疾病。本研究經(jīng)舟山醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 手術(shù)方法 所有患者均按診療標準接受宮頸癌切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃，手術(shù)前完善相關(guān)檢查，如胸腹部CT、實驗檢查及盆腔磁共振成像等，在手術(shù)前一晚進行腸道準備。術(shù)前囑患者取平臥位并全身麻醉，在患者下腹正中左側(cè)作一長度為10cm切口，對盆腹腔情況進行全面探查，隨后行廣泛子宮切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后切除標本及時且完整地送到病理科進行最終診斷。1.3 觀察指標（1）一般資料：年齡、吸煙、飲酒、遺傳病史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、文化程度、婚姻狀況、FIGO 分期情況等。（2）術(shù)前實驗室指標：淋巴細胞比例、血紅蛋白和血清白蛋白、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC-Ag）、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原125（CA125）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）、系統(tǒng)性炎癥指數(shù)（SII）=血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)。（3）術(shù)前MRI 檢查：MRI 轉(zhuǎn)移情況和MRI檢查淋巴增大與否。（4）記錄患者術(shù)中出血量。1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料采用2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用Mann-Whitney 秩和檢驗或獨立樣本t 檢驗。采用Logistic回歸分析影響宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素；使用R（R3.5.4）軟件包和rms軟件包制作列線圖，評估模型的預測效能；采用X-til（eVersion 3.6.6）軟件獲得預測模型的截斷值。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征比較 200例宮頸癌患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者共計56 例（28.00%）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者在年齡（≥40 歲）、吸煙、文化程度（初中及以下）、婚姻狀況（已婚）、FIGO 分期（Ⅱ期）、MRI 轉(zhuǎn)移、MRI 淋巴增大、血紅蛋白（＞100g/L）、術(shù)前SCC-Ag、術(shù)前SII、術(shù)前CEA、術(shù)中出血量均顯著高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），其余指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05），見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析 年齡（≥40 歲）、吸煙、文化程度（初中及以下）、婚姻狀況（已婚）、FIGO 分期（Ⅱ期）、MRI轉(zhuǎn)移、MRI淋巴增大、術(shù)前SCC-Ag≥7.12 ng/ml、術(shù)前SII≥359.15、術(shù)前CEA≥15.87 mg/L 是影響宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（均P ＜0.05），見表2。

表2 多因素Logistic 回歸分析

2.3 變量共線性診斷 方差膨脹因子（VIF）均小于10，說明變量之間相互獨立，不存在共線性，見表3。

表3 變量的共線性診斷系數(shù)

2.4 建立宮頸癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險預測模型 年齡（≥40 歲）、吸煙、文化程度（初中及以下）、婚姻狀況（已婚）、術(shù)前SCC-Ag≥7.12 ng/ml、FIGO分期（Ⅱ期）、MRI 轉(zhuǎn)移、MRI 淋巴增大、術(shù)前SII≥359.15、術(shù)前CEA≥15.87mg/L 的得分分別為15、45、20、25、48、30、52、50、37、35 分，10 項獨立影響因素總分為357 分，對宮頸癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測值為0.887，即預測概率為88.70%，見圖1。

圖1 預測宮頸癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的列線圖模型

2.5 列線圖模型校準度與區(qū)分度的評價及驗證 驗證前和驗證后的C-index 分別為0.858、0.834；兩集的校正曲線均與理想曲線擬合反映良好。驗證前和驗證后的ROC 曲線下面積（AUC）分別為0.854（95%CI：0.795 ～0.906，P ＜0.05）、0.826（95%CI：

0.786 ～0.868，P ＜0.05）。決策曲線顯示閾值概率在0.01 ～0.91 時，凈獲益率＞0，具有較高的凈獲益值。通過列線圖預測個體患者危險評分，應用X-tile軟件將該模型根據(jù)Logistic 風險得分分為高（＞206.7 分）、中（123.6 ～206.7 分）、低（＜123.6 分）風險3 組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為53.04%、31.74%和10.87%，高風險組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于中風險組和低風險組（2=6.048，P ＜0.05）。

3 討論

在目前的國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中，對早期可手術(shù)宮頸癌患者的建議是進行根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)。鱗狀細胞癌和腺癌是宮頸癌最常見的兩種組織學亞型[5]。前哨淋巴結(jié)活檢可以預測區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前情況。前哨淋巴結(jié)活檢已被用作許多癌癥（包括乳腺癌，皮膚癌和外陰癌）手術(shù)分期的標準中，并且還廣泛用于子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌[6]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會對患者術(shù)后產(chǎn)生不良影響，且臨床上缺乏有效的治療方法。了解淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子機制可能有助于識別風險高的患者，并為宮頸癌提供有效的臨床干預。本研究運用術(shù)前影像學檢查資料和術(shù)中活檢淋巴結(jié)相結(jié)合，探討本地區(qū)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，為治療宮頸癌提供參考。

本研究結(jié)果顯示年齡（≥40 歲）、吸煙、文化程度（初中及以下）、婚姻狀況（已婚）、FIGO分期（Ⅱ期）、MRI轉(zhuǎn)移、MRI淋巴增大、術(shù)前SCC-Ag≥7.12ng/ml、術(shù)前SII≥359.15、術(shù)前CEA≥15.87 mg/L 是影響本地區(qū)宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（均P＜0.05）。本地區(qū)女性宮頸癌患者年齡越大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率越大。隨著女性步入40 歲，免疫系統(tǒng)功能和身體機能均出現(xiàn)下降，從而導致癌細胞的生長和擴散，增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險。吸煙會導致宮頸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，并且長期吸煙還會增加宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險。本地區(qū)的一些偏遠地區(qū)，受教育程度較低，因此部分宮頸癌患者缺乏對疾病的認識和了解，可能無法及時治療導致癌癥加重和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。已婚女性可能感染人類乳頭瘤病毒，從而導致宮頸癌的發(fā)生和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。而本地區(qū)的習俗傳統(tǒng)較為保守，婚姻狀況對患病率的影響可能比其他地區(qū)更為顯著。FIGO 分期II 期宮頸癌定義為侵犯子宮旁，不延伸至陰道或盆腔壁下1/3。本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組處在FIGO 分期Ⅱ期高達94.64%，是嚴重影響宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個危險變量。腫瘤標記物是用于腫瘤患者的輔助診斷及預后監(jiān)測的重要指標，腫瘤標記物明顯升高或治療后未見下降常預示著不好的預后，血清SCC-Ag 和CEA是宮頸癌患者最常用的腫瘤標記物[7]，本研究提示血清SCC-Ag 和CEA 水平越高則淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險越大。本研究發(fā)現(xiàn)SII≥359.15 提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險，SII可能通過以下機制促進轉(zhuǎn)移：中性粒細胞分泌出腫瘤壞死因子TNF- 導致T 細胞活化受阻，以及減弱淋巴細胞介導的針對腫瘤細胞的免疫反應，血小板生成抗凋亡因子保護腫瘤細胞[8]。MRI 轉(zhuǎn)移及MRI 淋巴增大是宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險變量，這與文獻[9]報道相似。

綜上所述，探討宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，對術(shù)前早期識別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，指導臨床制定治療方案有重要意義。此外，宮頸癌患者淋巴引流的規(guī)律性和疾病的主要轉(zhuǎn)移路徑（淋巴轉(zhuǎn)移）的危險因素在宮頸癌的診斷和治療中提供了理論依據(jù)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突