直腸間質瘤臨床診治的單中心回顧性分析

黃鐘庭，錢海龍

作者單位： 315040 寧波，寧波市醫療中心李惠利醫院

胃腸道間質瘤（GIST）是消化道最常見的間質性腫瘤。可發生于食管至肛門的任何部位以及胃腸道外，其中胃是最常見的部位（占60%），其次是小腸（占30%），直腸GIST 較為罕見，約占所有GIST 的5%[1]。但直腸GIST 的惡性程度高于其他部位，預后較差。手術是GIST 的關鍵治療手段，直腸GIST 手術的主要目的是完整切除腫瘤，保留肛門功能。目前直腸GIST可行的手術方式為局部切除（LR）和根治性切除（RE）。手術入路選擇多為外科醫生主觀意見。既往直腸GIST 多采用RE，包括腹會陰切除術和前切除術，局部復發率較低，但也會造成較大的創傷和嚴重的腸道功能障礙，這可能與吻合導致肛腸功能下降、造口導致生活質量下降有關[2]。由于GIST很少發生淋巴結轉移，因此不需要進行區域淋巴結清掃，因此LR 被認為是一種合理的微創方法。最近的研究表明，兩種手術入路的局部復發沒有區別，LR 的預后也與RE 相似[3]。Shu 等[4]發現接受LR的患者總生存期延長，而RE患者表現出明顯的惡性生物學行為。但直腸GIST 的最佳手術入路因其發病率低，目前還缺乏大規模人群研究證據。本研究回顧性分析17 例直腸GIST 患者的臨床資料，為臨床診治提供相關證據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2007 年1 月至2022 年12 月期間在寧波市醫療中心李惠利醫院接受外科手術治療的直腸GIST 患者共17 例。納入標準：（1）經組織病理學和免疫組化分析證實為直腸GIST；（2）臨床資料完整。排除標準：（1）存在其他惡性腫瘤；（2）存在轉移性、復發性或其他繼發性直腸GIST；

（3）其他不相關疾病導致的死亡；（4）存在多發性GIST。本研究經寧波市醫療中心李惠利醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法 通過病例系統收集和整理以下臨床數據：性別、年齡、腫瘤解剖位置、術前治療、手術方式、病理結果及術后輔助治療等。手術方式分為LR 和RE，腫瘤大小以病理報告中最長徑表示，采用改良的美國國立衛生研究院（NIH2008）風險系統評估復發風險。隨訪通過電話或門診復查進行，根據體格檢查、胸腹部CT、腸鏡等來評估隨訪情況。疾病復發定義為局部復發或遠處轉移。無病生存期（DFS）定義為從手術日期到首次發現患者疾病復發或轉移的時間，總生存期（OS）定義為從手術日期到最后一次隨訪或死亡的時間。

1.3 統計方法 采用SPSS 17.0 軟件進行數據分析。計量資料以中位數（四分位間距）表示，采用Student’s t 檢驗；計數資料采用2檢驗；采用Kaplan-Meier 方法評估DFS、OS。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征 17 例中男14 例，女3 例；年齡33 ～80 歲，中位年齡59 歲。所有患者均無惡性腫瘤病史。16 例患者的腫瘤位于直腸下段，距離肛緣中位距離為3 cm。病理結果顯示，12 例核分裂象計數≤5/50 HPF，4 例≤10/50 HPF，1 例＞10/50 HPF。腫瘤大小1.8 ～15 cm，中位大小4.5 cm。7 例患者接受伊馬替尼新輔助和/或輔助治療，余10 例未進行輔助治療。2 例患者分別接受了5、14 個月的新輔助治療，均達到部分緩解后接受腹會陰聯合切除術，術后繼續伊馬替尼輔助治療，其中1 例隨后出現復發。其余接受伊馬替尼治療的患者均未復發。根據修改后的NIH2008 標準（非胃），9 例為高危腫瘤，5例為低危腫瘤，3 例為極低危腫瘤，無中等風險的患者。17 例患者均為CD34、CD117 陽性，15 例S-100陰性。

2.2 手術方式 17 例患者均接受手術治療。其中8 例接受經肛門LR術（其中1 例行末端回腸保護性造口），2 例接受了低位前切除術（Dixon 術+末端回腸保護性造口），1 例行Hartmann 術（合并鄰近小腸切除），6 例行腹會陰聯合切除術（Miles 術），總保肛率58.8%（10/17）。所有患者術中均達到完全切除肉眼可見病灶，經術后病理檢查證實切緣陰性（R0），同時所有病例術中探查時均未發現遠處轉移灶。RE 組的中位腫瘤大小5 cm，大于LR 組（2.9 cm），但兩組差異無統計學意義（P ＞0.05）。兩組性別、年齡、核分裂象和危險度分層差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。兩組復發率差異有統計學意義（P ＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 預后分析 總隨訪時間78（3 ～163）個月。在整個隨訪期間，4 例在手術切除后復發，復發率為23.5%。其中3 例僅為局部復發，1 例局部復發合并肝轉移。4 例復發患者有3 例為高危患者，1 例為低危患者，均為RE 組。1 例患者術后1 年內復發，1 例患者術后3 年內復發，另2 例患者術后5 年后復發。所有患者復發后均接受治療，1 例接受手術治療聯合靶向治療，其余3 例僅接受靶向藥物治療。本組5 年DFS 率、OS 率分別為85.6%和92.3%。LR 組患者5年DFS 率、OS 率均為100%，RE 患者5 年DFS 率為74.1%，OS 率為85.7%。RE 組的DFS 率、OS 率均低于LR組，但差異無統計學意義（均P＞0.05），見圖1。

圖1 術后DFS 率、OS 率比較

3 討論

直腸GIST是一種罕見的腫瘤，它的組織病理學類型、免疫組化特征和遺傳變異與其他部位的間質瘤相似，但生物學行為更惡性，預后較差。其臨床表現無特異性，主要表現為腹痛、腹脹、肛門疼痛、便血和排便習慣的改變等，有些患者無臨床癥狀。由于其發病率低，臨床研究有限，直腸GIST 的治療仍有爭議。手術切除是治療直腸GIST的主要方法，目前，LR 和RE 是治療直腸GIST 可行的手術策略。LR 包括經肛門、會陰和骶尾部入路等，由于GIST 極少發生淋巴結轉移，因此直腸系膜的切除并不是必要的。LR 作為一種保留肛門括約肌功能的微創手術方法足以切除相對較小的直腸GIST。本組中有8 例患者接受了LR，結果顯示這些患者都實現了R0 切除。RE 主要包括前切除術和腹會陰聯合切除術，由于直腸解剖的特殊性和間質瘤包膜易脆性，對于較大的GIST，需要在狹小的盆腔空間內保證安全的切緣和防止醫源性播散有時候是比較困難的，因此，對于較大的直腸GIST 往往會采用RE，但會造成較大的創傷、胃腸功能障礙等，降低患者的生活質量。本組有9 例患者接受了RE，其中7 例行結腸造口，這可能與腫瘤相對較大，且腫瘤下緣距離肛門較近有關。

RE 和LR 的局部復發率和生存時間存在爭議。有研究報道，LR比RE有更高的局部復發率（77%31%）[4]。Yasui 等[5]研究發現，RE 術后的復發率為28.6%，LR術后復發率為33.3%，兩組差異無統計學意義。本研究結果顯示LR 的復發率明顯低于RE，這可能與腫瘤大小有關（2.9 cm5 cm）。同時，本組術后復發以局部復發為主，這與其他解剖部位的GIST 主要復發模式為腹腔擴散和肝轉移不同。本研究沒有觀察到LR 和RE 在DFS、OS 方面的明顯差異，因此，對于相對較小的GIST，只要能實現R0切除，則可以選擇LR。

大量隨機對照研究證明了伊馬替尼輔助治療的益處，不僅能延長DFS，而且對OS 也有獲益[6]。本組7 例接受伊馬替尼輔助治療的患者僅1 例復發。直腸GIST的基因突變類型與其他部位間質瘤相似，據報道（71%～90%）的直腸GIST 患者攜帶c-kit 外顯子11 突變，因此，對于外顯子11 突變的直腸GIST,伊馬替尼獲得了較好的治療效果[7]。最近的研究強調了新輔助伊馬替尼治療在縮小腫瘤方面的作用，可以減少手術的創傷性，確保安全的手術切緣以降低局部復發的風險，并減少手術并發癥[8]。Wilkinson等[9]的一項觀察性研究報告稱，直腸GIST 接受新輔助伊馬替尼治療后，腫瘤大小和有絲分裂指數顯著降低，這使得保留括約肌的手術得以實施。然而，新輔助治療的納入標準和最佳持續時間仍然不明確。一些研究建議腫瘤＞5 cm 的患者接受術前伊馬替尼治療[10-11]。本組僅2 例患者接受伊馬替尼新輔助治療，均達到部分緩解后行腹會陰聯合切除術。Rutkowski 等[12]報道術前治療的最佳時間為4 ～12 個月，以達到伊馬替尼的最大反應。而一項前瞻性試驗RTOG 0132/ACRIN 6665 建議術前治療時間為8～12 周[13]。因此，筆者認為伊馬替尼新輔助治療應至少4 個月或更長時間，術前伊馬替尼對于局部晚期直腸GIST 占據盆腔空間的患者是一個合理的選擇。

綜上所述，手術切除仍然是直腸GIST患者的首選治療方法。LR 在DFS 和OS 方面與RE 預后相似。對于適當的病例，LR 具有復發率低、手術創傷小等優點，是切除直腸GIST 的有效方法。然而，本研究受到樣本量小和回顧性設計的限制，計算的復發率、DFS 和OS 可能存在一定偏差，仍然需要大樣本的多中心隨機對照試驗來證實。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突