唑來膦酸（5 mg）治療骨質疏松伴老年性腰椎管狹窄癥所致急性發熱的相關因素分析

張磊，葉春平

作者單位： 321000 浙江省金華，金華市人民醫院

隨著我國逐步進入老齡化社會，骨質疏松伴腰椎管狹窄的發病率越來越高。骨質疏松癥是指骨量減少，骨骼脆性增加，易骨折的全身性骨病，老年人特別是絕經后女性發生骨質疏松的比例高達45%[1]。腰椎管狹窄癥是老年人腰痛及下肢放射痛的常見疾病之一，隨著年齡增大，腰椎退變發生，腰椎椎管容易出現黃韌帶肥厚、關節突關節增生、椎間盤突出，從而壓迫神經根導致腰腿痛的臨床癥狀，多發生于L4～5、L5～S1節段[2]。因腰椎管狹窄患者年齡大，伴腰痛及間歇性跛行，活動量大幅度下降，導致出現嚴重骨質疏松[3]。抗骨質疏松也成為了腰椎管狹窄患者重要的治療方案。唑來膦酸是抑制骨吸收類抗骨質疏松藥物，屬于第三代二膦酸鹽類藥物，用藥依從性較高，抗骨質疏松療效顯著。但是臨床使用中容易出現急性發熱的不良反應。本文針對骨質疏松伴老年性腰椎管狹窄患者，進行唑來膦酸抗骨質疏松治療，并探討其引發急性發熱的影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022 年1 月至2022 年12 月于金華市人民醫院住院的骨質疏松伴腰椎管狹窄癥患者126 例，根據靜脈滴注唑來膦酸后是否出現急性發熱分為發熱組和非發熱組。入選標準：（1）骨質疏松癥診斷參考《原發性骨質疏松癥診療指南（2022）》中推薦的DXA測量（腰椎、髖部）T值≤-2.5的診斷標準[4]；（2）腰椎管狹窄癥（嚴重腰腿痛，病程＞10 年以上，間歇性跛行，跛行距離下降至100 m左右，但不能耐受手術，保守治療為主）。排除標準：

既往使用過唑來膦酸者；急性感染發熱患者；嚴重心、腦、肝、腎疾病；甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進等內分泌疾病；自身免疫性疾病及腫瘤。本研究經金華市人民醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法 所有患者行唑來膦酸注射液靜脈滴注（江蘇正大天晴藥業，國藥準字H20113138），時間30 min 以上。靜脈滴注唑來膦酸前后都靜脈滴注500 ml 0.9%氯化鈉溶液充分水化及服用非甾體抗炎藥（NSAIDS），并囑患者多飲水，同時觀察患者體溫變化，對使用藥物過程中出現的中高熱患者予雙氯芬酸鈉降溫。使用唑來膦酸前67 例患者每天常規服用600 mg 鈣劑，64 例患者服用骨吸收抑制劑，其中24 例患者每周服用一次阿侖膦酸鈉70mg，35 例給予鮭降鈣素針（50IU/次）或鮭降鈣素噴鼻劑（20g/d），70 例患者使用活性VitD 及其類似物（阿法骨化醇片）（0.5g/d）。

1.3 觀察指標 記錄患者性別、年齡、身高、體質量、體質量指數（BMI）、骨密度（腰椎及髖部骨密度最低值）、生化指標（血清鈣、磷、堿性磷酸酶、血肌酐、白蛋白）、血常規指標（血紅蛋白）、既往使用骨吸收抑制劑（阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素、唑來膦酸）、鈣劑及活性VitD 及其類似物。根據患者是否出現發熱（耳溫＞37.3 ℃及對比患者基礎體溫），分為非發熱組和發熱組，記錄體溫、發熱出現時間、發熱持續時間。

1.4 統計方法 采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，采用獨立樣本t 檢驗；計數資料采用2檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸分析。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 126 例中發熱28 例（發熱組），急性發熱比例為22.2%。其中低熱（37.3 ～38 ℃）12 例，中熱（38.1～39 ℃）16例，無高熱患者（39.1～41 ℃）。低熱患者有9 例發熱持續時間為4 ～5 h，中熱患者2 例發熱持續時間36 h，所有發熱患者均在36 h 內退熱。28 例中26 例均在輸注唑來膦酸24 h 內出現不同程度的發熱，只有2 例在30 h 左右出現。兩組年齡、身高、骨密度（腰椎和髖部）、鈣、磷、堿性磷酸酶、血肌酐、白蛋白及血紅蛋白差異均無統計學意義（均P ＞0.05），兩組體質量及BMI 差異均有統計學意義（均P ＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 既往用藥史與發生發熱的關系 靜脈滴注唑來膦酸前曾服用活性VitD及其類似物（阿法骨化醇片）70 例，曾使用骨吸收抑制劑（阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素、唑來膦酸）64 例，服用鈣劑67 例。兩組使用骨吸收抑制劑的患者例數差異有統計學意義（P ＜0.05），見表2。

表2 兩組使用唑來膦酸前既往臨床用藥史 例

2.3 Logistic 回歸分析 將體質量、BMI 和曾使用骨吸收抑制劑作為協變量，發熱與否作為因變量，進行二元Logistic 回歸分析，結果顯示高BMI 和曾使用骨吸收抑制劑與發熱存在相關性（均P ＜0.05），見表3。將BMI 和曾使用骨吸收抑制劑為協變量，發熱與否作為因變量，進行Logistic 二元回歸分析，結果顯示BMI 的OR 值為0.420，95%CI：0.300 ～0.589；曾使用骨吸收抑制劑的OR 為0.008，95%CI：0.001 ～0.053。建立回歸方程Logit P=20.013 -0.866×BMI-4.891×骨吸收抑制劑，提示高BMI 和曾使用骨吸收抑制劑是發熱發生的保護因素（均P＜0.05），見表4。

表3 發熱與相關因素的二元Logistic 回歸分析

表4 發熱與BMI 及骨吸收抑制劑的二元Logistic 回歸方程

3 討論

骨質疏松癥是一種因各種原因導致骨量減少、骨組織微結構破壞、骨脆性增加、輕微損傷后易出現骨折的全身性疾病，尤其常見于絕經后女性。骨質疏松導致腰椎椎體的骨量減少，導致關節突關節退變增生、黃韌帶肥厚及腰椎管狹窄[5]。腰椎管狹窄壓迫神經，引起雙下肢麻木疼痛，行走跛行，嚴重影響老年人的行走活動。因此對于腰椎管狹窄伴骨質疏松患者進行長期有效的抗骨質疏松治療是非常必需的。

唑來膦酸是抑制骨吸收類抗骨質疏松藥物，屬于第三代二膦酸鹽類藥物，抗骨吸收能力及作用持續時間顯著提高[6]。唑來膦酸主要作用于骨骼系統，通過抑制破骨細胞活性，從而抑制骨吸收，增加骨密度，改善骨質疏松，降低骨質疏松性骨折的發生率[7]。5 mg唑來膦酸1 次/年的抗骨質疏松治療，不僅可以顯著增加骨質疏松患者的骨量，而且可以減輕因骨質疏松導致的腰背部疼痛以及縮短臥床時間[8]。唑來膦酸因抗骨質疏松療效佳，依從性較高，臨床使用得以推廣，但用藥的安全性問題越來越受到廣大臨床醫師及臨床藥師的關注。

唑來膦酸最常見的急性期不良反應為發熱，本次臨床觀察發熱的發生率為22.2%，絕大多數發熱出現于用藥后24 h 內，以中低熱為主，且為一過性，均在36 h 內消失。唑來膦酸藥理機制為抑制甲羥戊酸通路中的法尼基焦磷酸合成酶（FPPS），從而抑制破骨細胞的活化并誘導破骨細胞的凋亡，降低破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞[9]。其發熱的機制在于通過抑制甲羥戊酸通路，導致香葉焦磷酸（IPP）增多，最終促進白細胞介素-6 等大量炎性因子的釋放[10]，導致機體體溫升高。

本文結果顯示既往使用骨吸收抑制劑可以減少急性發熱的發生率，是發熱發生的保護因素。據文獻報道，這可能與患者的急性時相反應的敏感度下降有關[11]。急性發熱期間通過充分水化來緩解唑來膦酸的發熱反應，其原因在于唑來膦酸經過腎臟排泄，通過多飲水達到充分水化，加唑來膦酸藥物的排泄，降低藥物帶來的發熱反應。BMI 是反應肥胖程度及對身體素質的綜合指標，國內學者[12]通過臨床對比分析認為高BMI 是唑來膦酸使用后急性期不良反應發生的保護因素，與其通過腎臟排泄的原因有關。Brill 等[13]發現肥胖患者的腎小球濾過和腎小管分泌作用要比瘦小患者強，因此藥物可以更快地通過腎臟排泄，減少體內蓄積。本文通過Logistic 回歸分析證實了高BMI 是唑來膦酸發生急性發熱反應的保護因素。

綜上所述，5 mg 唑來膦酸治療骨質疏松伴腰椎管狹窄患者出現急性發熱臨床上較為常見，但多為一過性，使用唑來膦酸前后需充分水化來有效緩解急性發熱反應。高BMI 及既往使用骨吸收抑制劑藥物可降低出現急性發熱的概率。其他發熱相關因素還需要臨床進一步觀察研究。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突