FeNO 聯合血清總IgE 對慢性咳嗽患者使用吸入性糖皮質激素療效的預測價值

金雪文，丁金盾，金洋一，陳坤倫

作者單位： 317699 浙江省玉環，玉環市人民醫院（金雪文、丁金盾、陳坤倫）；中國科學院大學附屬腫瘤醫院（金洋一）

臨床上將咳嗽時間超過8 周定義為慢性咳嗽，一般特指胸部X線片無明顯異常且以咳嗽為主要或唯一癥狀。慢性咳嗽的常見病因包括咳嗽變異性哮喘（CVA）、嗜酸粒細胞性支氣管炎（EB）、上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流性咳嗽及變應性咳嗽（AC）等[1]，其中CVA、EB 及AC 通常對口服糖皮質激素或吸入性糖皮質激素（ICS）反應良好，統稱為激素敏感性咳嗽，三者共占我國慢性咳嗽病因的63%左右[2]。然而，上述疾病診斷過程復雜，通常需要結合支氣管激發試驗及誘導痰等，臨床上難以常規開展。

實際上許多慢性咳嗽患者難以明確診斷時常予以含ICS 吸入制劑的診斷性治療，因此仍然需要尋找科學、準確的檢測方法預測此類含ICS 吸入制劑對慢性咳嗽患者的療效。呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測是一種反映氣道嗜酸性炎癥的檢查措施，具有操作簡潔、檢測快速等特點，目前已廣泛應用于支氣管哮喘的診斷及激素敏感性的預測。IgE 是介導1 型超敏反應的標志物，目前已在臨床上常規開展檢測，并且在支氣管哮喘患者中可以觀察到IgE 的升高[3]，因此血清總IgE 水平的檢測可能有助于慢性咳嗽診斷及療效預測。本研究通過檢測慢性咳嗽患者FeNO及血清總IgE，評估FeNO 及血清總IgE 對慢性咳嗽患者使用布地奈德福莫特羅吸入劑治療療效的預測價值，以供指導臨床治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020 年5 月至2022 年3 月在玉環市人民醫院呼吸內科門診就診的81 例慢性咳嗽患者作為觀察組。納入標準：（1）年齡≥18 歲，慢性咳嗽時間＞8周，咳嗽為主要癥狀，既往無吸煙史；（2）X 線片檢查結果顯示胸部無明顯異常；（3）近期無糖皮質激素及其他藥物治療史。排除標準：（1）對本研究藥物過敏者；（2）合并慢性阻塞性肺疾病、肺部占位、肺炎等肺部病變；（3）不能配合完成FeNO、肺功能等檢查；（4）近4 周呼吸道感染；（5）精神及認知功能障礙；（6）過去2 個月內使用過血管緊張素轉換酶抑制劑。所有患者均簽署知情同意書，本研究經玉環市人民醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 基本檢查及藥物治療（1）病史采集和全面的體格檢查。（2）選擇適當的檢查，包括胸部CT、肺通氣功能、支氣管激發試驗及誘導痰，根據《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》相關診斷標準[4]，盡可能明確慢性咳嗽的病因診斷。（3）如有需要再行鼻竇CT、鼻咽鏡等。（4）進行基線FeNO 檢測及血清總IgE 測定。（5）所有患者均接受布地奈德福莫特羅吸入劑（信必可，國藥準字H20140458，規格：160g/4.5g/吸）治療，1 吸/次，2 次/d，連續治療4 周。（6）吸入前及吸入藥物4 周后均進行咳嗽癥狀積分[5]評分，根據評分進行分組：4 周后咳嗽癥狀積分0 分為治愈，4周后咳嗽癥狀積分較治療前下降≥50%為好轉，將治愈及好轉患者納入激素敏感組；4 周后咳嗽癥狀積分較治療前下降＜50%為無效，納入激素非敏感組。

1.2.2 FeNO 測定 按照美國胸科學會/歐洲呼吸學會推薦的FeNO標準化測定指南，通過呼出氣NO測定儀測定（納庫侖呼氣分析儀，無錫市尚沃醫療），以50 ml/s 的流速進行檢測。

1.2.3 血清總IgE 測定 采用EDTA 抗凝管采集外周空腹靜脈血2 ml，采用電化學發光法測定外周血清總IgE。

1.2.4 誘導痰檢查 用清水漱口、擤鼻后3%高滲鹽水超聲霧化吸入10 min，主動咳痰至痰杯；若患者無痰或痰量不足則重復上述步驟，直至咳出足量痰液或霧化總時間達到30 min；收集好的標本暫存放予冰塊中，3 h 內及時處理，具體處理流程參考我國2015 年咳嗽診斷與治療指南[5]，評估誘導痰中嗜酸性粒細胞比例。

1.3 觀察指標（1）比較觀察激素敏感組和激素非敏感組基線FeNO 值和血清總IgE 濃度；（2）比較兩組CVA、EB 的診斷結果；（3）評價FeNO 和血清總IgE 對布地奈德福莫特羅吸入劑療效的預測價值。

1.4 統計方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，非正態分布數據以[M（QR）]表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗或非參數檢驗（Mann-Whitney）；計數資料采用2檢驗；正態分布資料采用Pearson相關分析相關性，非正態分布資料采用Spearman 相關分析相關性；采用ROC 曲線分析各指標的診斷價值。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 激素敏感組和激素非敏感組一般資料比較 兩組性別、年齡、體質量指數（BMI）、第1 秒用力呼氣容積占預計百分比（FEV1%pred）、FEV1/用力肺活量（FVC）差異均無統計學意義（均P ＞0.05），而激素敏感組FeNO、IgE、痰嗜酸性粒細胞百分比均高于激素非敏感組（均P ＜0.05），見表1。

表1 激素敏感組和激素非敏感組一般資料比較

2.2 兩組CVA、EB 診斷情況比較 激素敏感組中CVA 35 例（67.31%），EB 10 例（19.23%）；激素非敏感組中CVA 5 例（17.24%），無EB 患者；其余患者最終診斷不明確。

2.3 FeNO 與總IgE 的相關性 FeNO 與總IgE 呈正相關（r=0.387，P ＜0.05）。

2.4 FeNO、血清總IgE 及兩者聯合的預測價值FeNO 預測慢性咳嗽患者療效的AUC 為0.749，最佳截斷值為29g/L，敏感度、特異度分別為51.92%、93.10%；總IgE的AUC為0.648，最佳截斷值為115.6 IU/ml，敏感度、特異度分別為48.08 %、79.31%。FeNO 與血清總IgE 聯合的AUC 為0.751，其效能較單用FeNO 或IgE 有提升，見圖1。

圖1 FeNO 聯合血清總IgE 的ROC 曲線圖

3 討論

慢性咳嗽常見的病因包括CVA 和EB 等，除了詳細的問診、查體外，需要結合肺功能及支氣管激發試驗、誘導痰細胞學、24 h 食管pH 值監測及變應原皮試等檢查。上述部分檢查操作繁瑣且費時，在基層醫院難以開展，更多的情況下是在啟動相應檢查的同時，予以診斷性治療。由于CVA、EB、AC 通常對糖皮質激素治療反應良好，統稱為激素敏感性咳嗽；當慢性咳嗽病因診斷存在困難時，常用含ICS吸入制劑診斷性治療。因此，如何早期、高效地識別需要ICS 治療的慢性咳嗽患者，如何提高診斷性治療的成功率是臨床工作的關鍵。

FeNO 是目前臨床上應用最為廣泛的嗜酸粒細胞性氣道炎癥標志物，對慢性咳嗽病因診斷的價值已被大量研究證實。我國咳嗽的診斷與治療指南（2021 版）已明確指出將FeNO檢測作為氣道炎癥檢測的初篩手段[1]。在慢性咳嗽患者中，Yi 等[4]的研究得出FeNO 預測激素敏感性咳嗽的最佳臨界值為31.5g/L，此時敏感度、特異度分別為50.4%、91.4%。此外，哮喘患者中FeNO水平顯著升高預示著對ICS良好的反應[6-7]。本研究結果也顯示，在慢性咳嗽患者人群中，FeNO對布地奈德福莫特羅吸入劑療效仍有良好的預測價值，當FeNO ＞29g/L 時，敏感度、特異度分別為51.92%、93.10%。因此當慢性咳嗽患者FeNO顯著升高時提示激素敏感性咳嗽可能性大，可予以含ICS 吸入制劑治療。

IgE是機體過敏反應中的重要介質，是在淋巴細胞相互作用下，由活化的漿細胞合成；其作用與肥大細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的活性相關，但目前仍不清楚其廣泛的生理作用[8]。在支氣管哮喘患者中，無論是過敏性哮喘或是非過敏性哮喘均可以觀察到血IgE 的升高；實際上許多環境因素均可導致支氣管哮喘的IgE 反應，包括最常見的過敏原、病毒、細菌及環境污染等[3]。

IgE 能否指導成人慢性咳嗽診治仍不明確。國內一項研究顯示CVA 患者的血清IgE 未能觀察到與急性支氣管炎存在顯著差異，但血清IgE 在支氣管激發試驗后顯著升高[9]。而最近的一項研究顯示，CVA、AC 患者的IgE 可能高于其他原因引起的慢性咳嗽患者[10]。此外，也有研究提示兒童CVA 患者血清IgE 顯著高于正常對照組[11-12]。本研究結果顯示，血清IgE 能一定程度上預測慢性咳嗽患者的療效，最佳截斷值為115.6 IU/ml，此時敏感度、特異度分別為48.08%、79.31%。與FeNO 聯合后的AUC 為0.751，優于單用FeNO 或IgE。本研究中FeNO 與血清IgE 存在正相關，這與以往的研究結論基本一致[13-14]，因此IgE 可以作為FeNO 的良好補充，尤其對于難以配合和無法進行FeNO 檢測的患者。

總之，FeNO及血清總IgE對慢性咳嗽患者應用含ICS 吸入制劑的療效具有良好的預測價值，兩者聯合的效能更優，故FeNO 聯合血清TIgE 檢測對于慢性咳嗽的評估及指導治療有一定的臨床意義。本研究的不足之處在于僅對布地奈德福莫特羅吸入劑治療效果進行分組，未能明確所有患者的病因診斷；此外存在樣本量偏少的問題，需要后續擴大樣本量進行全面研究并加以證實。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突