1例帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療致4級腹瀉的藥學實踐

梁紫微，呂丹丹

（安順市人民醫(yī)院 1.藥劑科 2.腫瘤科，貴州 安順 561000）

帕妥珠單抗是一種重組DNA 人源化單克隆抗體，其作用機制與另一種重組DNA 人源化單克隆抗體曲妥珠單抗的作用機制互補，可結合不同的結構域。曲妥珠單抗結合于人表皮生長因子受體2（HER-2）胞外結構域Ⅳ，通過抑制同源二聚體的形成而阻斷下游信號的產(chǎn)生。帕妥珠單抗則結合于HER-2 胞外結構域Ⅱ，通過抑制HER-2 與其他人表皮生長因子受體（HER）家族成員生成配體依賴型的異源二聚體進而抑制下游信號的產(chǎn)生。兩種抗體通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）激活免疫系統(tǒng)[1-3]。有研究顯示，與單用曲妥珠單抗的治療方案相比，使用含帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的雙靶向治療方案（下文均稱雙靶）能夠降低早期HER-2 陽性乳腺癌患者的復發(fā)風險[1]。基于該研究，雙靶向治療目前已成為HER-2陽性乳腺癌患者術后腋窩淋巴結陽性輔助治療的Ⅰ級推薦[4-5]，以及腋窩淋巴結陰性、腫瘤＞2 cm 且伴高危因素（如：①ER 陰性；②高Ki67）的Ⅱ級推薦[5]。而腹瀉是雙靶治療最常見的不良反應。本文就臨床藥師參與1 例雙靶治療致4 級腹瀉的治療進行分析，以期為此類患者的個體化用藥提供參考。

1 病史摘要

患者女，53 歲，體重55 kg，因“左乳外下象限浸潤性癌伴導管原位癌術后（pT2N2aM0ⅢA 期）1+年，胸悶、氣促、反復腹瀉（每日10+次）”入院。患者因左乳外下象限浸潤性癌伴導管原位癌術后（pT2N2aM0ⅢA 期ER（-）、PR（-）、Ki67（70%），F(xiàn)ISH 基因擴增陽性）于2021 年10 月至2022 年3 月予AC-T 方案行8 次化療（因患者未同意行抗HER-2治療，故僅予AC-T 方案進行化療）。2022 年5 月20日行“曲妥珠單抗440 mg（靜脈滴注）聯(lián)合帕妥珠單抗首劑840 mg（靜脈滴注）”方案治療，治療結束當晚患者出現(xiàn)排黃色水樣便，大便次數(shù)較平時明顯增多（當晚5 ～6 次），自行采用蒙脫石散（口服，1 袋/ 次，3 次/d）進行對癥處理，但效果不佳，每日腹瀉10+次，醫(yī)生囑其改用洛哌丁胺膠囊（口服，首次服2 粒，之后1 粒/2 ～4 h）進行止瀉治療，患者自覺大便次數(shù)明顯減少。2022 年6 月16 日至10 月7 日繼續(xù)予“曲妥珠單抗330 mg（21 d/ 次，靜脈滴注）聯(lián)合帕妥珠單抗首劑420 mg（21 d/ 次，靜脈滴注）”方案維持治療6 次，期間仍出現(xiàn)間斷性腹瀉，自行服用洛哌丁胺膠囊、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片進行止瀉治療，但效果不佳。2022 年10 月25 日，患者因出現(xiàn)胸悶、氣促，癥狀逐漸加重，感乏力，反復腹瀉（排黃色水樣便，10+次/d）入院治療。患者既往有高血壓、糖尿病病史3 年余，口服硝苯地平緩釋片降壓、二甲雙胍緩釋膠囊控制血糖，血壓、血糖控制可；否認有“冠心病”等疾病病史，否認有“肝炎、結核、傷寒”等傳染病病史，否認有外傷及手術史，否認有輸血史，否認有食物及藥物過敏史，預防接種史不詳，否認有腫瘤家族遺傳史。患者已絕經(jīng)，絕經(jīng)后無異常。查體：體溫（T）36.6 ℃，脈搏（P）80 次/min，呼吸頻率（R）19 次/min，血壓（BP）128 mmHg/72 mmHg。貧血貌，左乳缺如，左胸壁見長約18 cm 的手術瘢痕，愈合良好。其余無特殊。主要診斷：（1）左乳外下象限浸潤性癌伴導管原位癌術后（pT2N2aM0ⅢA 期）化療后靶向治療中；（2）腹瀉。

2 治療經(jīng)過

入院后完善相關檢查，肝腎功能、心功能、大便常規(guī)檢查均未見明顯異常，血常規(guī)檢查提示血紅蛋白（HGB）降低、電解質(zhì)紊亂（見表1）。臨床藥師建議予布拉氏酵母菌散調(diào)整腸道菌群，并積極補液、糾正貧血及電解質(zhì)紊亂。臨床醫(yī)生采納建議，2022年10 月27 日予布拉氏酵母菌散（2 袋/ 次，口服，2次/d）并補液，糾正貧血及電解質(zhì)紊亂（用藥見表2）。2022 年10 月29 日患者腹瀉明顯好轉(zhuǎn)（2 ～3次/d），2022 年11 月1 日復查電解質(zhì)有所好轉(zhuǎn)（見表1），2022 年11 月2 日再次予“曲妥珠單抗330 mg D1、帕妥珠單抗首劑420 mg D1”治療，2022 年11月3 日患者再次解黃色水樣便，10+次/d，臨床藥師建議加用奧曲肽注射液行止瀉治療，臨床醫(yī)生采納建議。2022 年11 月4 日加用奧曲肽注射液100 μg 皮下注射（q8h），2022 年11 月5 日患者腹瀉停止，大便性狀恢復正常，當日停用奧曲肽注射液。停藥后患者未再出現(xiàn)腹瀉，繼續(xù)予以補液、糾正貧血及電解質(zhì)紊亂治療。2022 年11 月11 日患者出院，囑其于院外繼續(xù)服用生血寶補血，并監(jiān)測自身大便情況。

表1 患者HGB 及電解質(zhì)情況

表2 患者住院期間的主要治療藥物

3 討論

3.1 雙靶治療與腹瀉相關性的分析

查閱文獻[6-9]及藥品說明書發(fā)現(xiàn)，腹瀉是雙靶治療常見的不良反應。有研究指出，腹瀉是雙靶治療最常見的不良反應，大多數(shù)發(fā)作是低級別的，通常可以用普通止瀉藥控制；雙靶組3 級或更高級別腹瀉的發(fā)生率為9.8%，單用曲妥珠單抗組3 級或更高級別腹瀉的發(fā)生率為3.7%，紫杉烷和HER-2 靶向治療聯(lián)合使用時腹瀉的發(fā)生率更高，化療停止后腹瀉的發(fā)生率降低；在單純靶向治療期間，雙靶組3 級或更高級別腹瀉的發(fā)生率為0.5%[1]。Zhu 等[7]的Meta 分析顯示，腹瀉的發(fā)生率與帕妥珠單抗的使用有著密切關系。目前，僅Soyano 等[10]報道1 例患者在給予雙靶聯(lián)合化療第一周期后出現(xiàn)了3 級腹瀉的個案。該患者既往大便正常，入院后大便常規(guī)及相關檢查無異常，首次行雙靶治療后當晚出現(xiàn)腹瀉，經(jīng)對癥處理仍出現(xiàn)間斷性腹瀉，停藥后腹瀉減輕；第八次給予雙靶治療后出現(xiàn)腹瀉，其出現(xiàn)腹瀉的時間與文獻報道的時間基本相符。根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心藥品不良反應關聯(lián)性評價標準，判定該患者腹瀉的發(fā)生與使用帕妥珠單抗的相關性為很可能，與使用曲妥珠單抗的相關性為可能[11]。

3.2 雙靶治療引起腹瀉的機制

有文獻[7]指出，帕妥珠單抗導致腹瀉的機制與帕妥珠單抗可以影響表皮生長因子受體（EGFR）通路有關。然而，與EGFR/HER-2 信號阻斷相關的腹瀉有多種潛在機制，包括腸上皮細胞中離子通道失調(diào)，導致氯化物分泌過多；腸道運動改變；腸道微生物的變化，包括小腸細菌過度生長（SIBO），并改變營養(yǎng)代謝[10,12-13]。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗共同作用于這些正常細胞的HER-2 受體并干擾它們的功能，從而導致腹瀉。

3.3 4 級腹瀉治療的分析

本例患者入院時排黃色水樣便，每日大便10+次，電解質(zhì)紊亂、貧血、胸悶、氣促，需住院治療，根據(jù)常見不良反應事件評價標準（CTCAE）5.0[14]，患者的腹瀉分級為4 級。有文獻[15-16]提出，對于化療所致腹瀉的治療包括非藥物和藥物干預，非藥物干預包括避免進食會加重腹瀉的食物及口服糖鹽水補充液體；藥物干預方面推薦3 種藥物：洛哌丁胺、阿片酊、奧曲肽。相關共識[17]提出，對于出現(xiàn)3 級及以上腹瀉的患者，在首次腹瀉時應使用洛哌丁胺治療，評估可能發(fā)生的感染并考慮住院治療，必要時可考慮靜脈輸液補充水分，并考慮是否需要使用抗生素及行二線抗腹瀉藥治療。有指南[18]提出，腫瘤患者靶向治療導致的腹瀉經(jīng)綜合評估后可予益生菌治療，嚴重時可考慮加用奧曲肽。布拉氏酵母菌是一種真菌制劑，可用于防治消化系統(tǒng)疾病，具有免疫調(diào)節(jié)和微生物群調(diào)節(jié)作用，可滅活HER-2，還可促進抗炎因子的釋放[19]。奧曲肽是人工合成的八肽生長抑素類似物，具有與內(nèi)源性生長抑素類似的作用，有很好的胃腸道保護作用[20]。其推薦劑量為100 μg/ 次，3 次/d，若服藥24 h 后患者腹瀉仍未得到改善，則增加到最大量500 μg/d[18]。本例患者在首次行雙靶治療后出現(xiàn)腹瀉，使用洛哌丁胺治療后仍出現(xiàn)間斷性腹瀉，入院時存在腹瀉，予布拉氏酵母菌進行調(diào)整腸道菌群治療后腹瀉次數(shù)減少，降為1 級腹瀉。因尚無雙靶減量的報道，故2022 年11 月2 日再次行雙靶治療后患者再次出現(xiàn)腹瀉（10+次/d），伴電解質(zhì)紊亂（患者電解質(zhì)情況見表2），屬于4 級腹瀉。2022 年11 月4 日加用奧曲肽注射液100 μg 皮下注射（q8h），2022 年11 月5 日患者大便成形，次數(shù)為1 次/d。患者腹瀉控制成功，當天停用奧曲肽注射液，2022 年11 月11 日電解質(zhì)好轉(zhuǎn)出院。

4 臨床藥師體會

通過本例患者的治療與討論，臨床藥師深刻體會到，醫(yī)藥人員的密切合作對患者的成功治療尤為重要。在本例患者治療的過程中，臨床藥師結合患者既往用藥情況，積極查找文獻，并根據(jù)患者的腹瀉情況給出治療意見，臨床醫(yī)生均予以采納。同時，對患者進行飲食干預，囑其避免攝入奶制品、高脂、高纖維素和其他能夠加快腸道蠕動的食物，保持清淡飲食，可少量多餐攝入高淀粉、高蛋白且易消化的食物。使用布拉氏酵母菌散期間給予用藥指導，使用奧曲肽注射液前給予用藥宣教，從而提高了患者的用藥依從性、安全性及有效性，最終在醫(yī)、藥、患的共同協(xié)作下患者的4 級腹瀉得到成功控制。

5 小結

雙靶治療目前已成為HER-2 陽性乳腺癌患者的主要治療方案，其在發(fā)揮顯著治療作用的同時也會帶來一些不良反應，如腹瀉、皮疹、心功能不全等。臨床藥師應做好患者的用藥宣教工作，加強對患者進行用藥監(jiān)護，對雙靶治療導致的不良反應應做到早識別、早干預，協(xié)助臨床醫(yī)生制定適合患者的個體化用藥方案。只有高度重視和積極的干預，以及加強醫(yī)藥團隊的溝通協(xié)作，才能真正提高患者治療的安全性和有效性。