急性纖維素性機化性肺炎1例并文獻復習

李瑞麗 李丹 米九運 石志紅 魏霞

Beasley[1]等在2002年首次發現并報道了與彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage,DAD)、嗜酸性粒細胞性肺炎(eosinophilic pneumonia,EP)及機化性肺炎(organizing pneumonia,OP)不同的一種罕見的急性肺損傷的病理類型-急性纖維素性機化性肺炎(acute fibrinous and organizing pneumonia,AFOP),其主要病理特征是肺泡腔內纖維蛋白和成纖維細胞沉積,形成均質的嗜酸性纖維素球,但無透明膜形成。AFOP可為特發,也可繼發于感染、自身免疫性疾病、職業和環境暴露、藥物毒性反應和血液系統惡性腫瘤等。其臨床表現、影像學特征及實驗室檢查均無特異性,極易誤診為感染性疾病,確診依賴病理診斷。本文報道了 1 例經治的通過支氣管透壁肺活檢確診為 AFOP 的患者,并結合相關文獻對AFOP的臨床表現、病理特點、治療及預后等進行復習,以期提高臨床醫生對該病的認識。

病例資料

患者,男,66歲,以“間斷咳嗽、咳痰3月,加重伴發熱1周”入院。3月前受涼后出現咳嗽、痰無力咳出,未診治。半月前因肋骨骨折,就診于當地醫院,行胸部CT檢查(圖1A-D)提示雙側胸腔積液,左側為主,給予對癥治療,咳嗽、咳痰癥狀無緩解。1周前出現咳嗽、咳痰加重,伴發熱,測體溫最高39.6℃,胸部CT檢查(圖1E-H)提示右肺及左肺滲出性病變,給予抗感染及對癥治療,仍合并發熱,體溫39.2℃,復查胸部CT檢查(圖1I-L)提示雙肺多發斑片狀影,部分病變內可見支氣管充氣征,病變較前明顯進展,遂來我科就診。15年前患“腦出血”,遺留右側肢體偏癱;7年前患“腦梗塞”,長期口服“阿司匹林”,偶有進食水嗆咳。6年前因骨盆骨折行手術治療。“高血壓”病史5年,血壓最高170/100mmHg,未用藥,間斷監測血壓波動在130/67mmHg左右。

圖1 A-D:2021年2月15日雙側胸腔積液,左側為主;E-H:2021年2月21日較前新增右肺及左肺下葉斑片狀滲出性影,左側少量胸腔積液;I-L:2021年2月25日右肺及左肺下葉斑片狀滲出影,部分實變,左側少量胸腔積液,病變較前明顯進展

入院查體:T 37.4℃,P 75次/分,R22次/分,BP 116/65mmHg,神志淡漠,精神差,口唇發紺,雙肺呼吸音粗,未聞及干、濕性啰音及胸膜摩擦音,心率78次/分,律不齊,腹部查體無異常。查血氣分析:pH 7.48,PaCO236mmHg,PaO258mmHg;血常規:白細胞11.39×109/L,紅細胞129g/L,中性比例96.5%;CRP 217.0mg/L,超敏CRP >10.00mg/L;血沉 46mm/h;降鈣素原 0.285 ng/mL;肝功: 谷草轉氨酶64U/L,白蛋白 27.0g/L,谷丙轉氨酶386 U/L;腎功能:尿素10.91mmol/L,肌酐56umol/L;心肌酶:乳酸脫氫酶 524 U/L。氣管鏡檢查可見各管腔通暢,灌洗液宏基因組二代測序:白色念珠菌(序列數86),細菌、真菌涂片及培養均陰性,G試驗、GM試驗均陰性,結核相關化驗(PPD、T-spot、TB-DNA)均陰性,呼吸道病毒(衣原體IgM、支原體IgM、嗜肺軍團菌IgM、腺病毒IgM、呼吸道合胞病毒IgM、流感病毒A IgM、流感病毒B IgM、副流感病毒IgM)抗體均陰性,腫瘤標志物、自身抗體系列均未見明顯異常,心電圖示心房顫動;心臟彩超示: EF:69%。入院診斷:重癥肺炎;Ⅰ型呼吸衰竭 ;肝損害; 心肌損害;肋骨骨折(第7～10肋);高血壓2級(很高危);低蛋白血癥;腦出血后遺癥;腦梗死;心律失常-心房顫動。

入院先后給予廣譜覆蓋革蘭氏陽性菌、陰性菌、真菌抗感染,同時給予保肝、營養支持、免疫支持、抗凝、穩定心率及高流量濕化氧療等治療,治療后復查肝功能逐漸好轉,炎性指標無明顯好轉,體溫高峰無下降,床旁胸片提示肺部滲出性病變范圍較前增大,復查胸部CT(圖2A-D,E-H)可見肺部實變較前明顯加重,遂調整為“更昔洛韋+頭孢他啶阿維巴坦+卡泊芬凈”抗感染治療,考慮嚴重感染導致急性肺損傷可能,同時加用甲潑尼龍40mg,qd,治療5天后患者仍間斷發熱,體溫39℃,氧合無改善,遂停用甲潑尼龍。再次行支氣管鏡灌洗檢查并經支氣管鏡透壁肺活檢,灌洗液宏基因組二代測序未見細菌、真菌、病毒及寄生蟲,病理回報:肺組織纖維素性滲出性炎伴肺泡上皮高度增生(圖3),診斷急性纖維素性機化性肺炎。

圖2 A-D、E-H:2021年3月5日,激素治療前,右肺及左肺下葉大片實變影,雙側少量胸腔積液;I-L、M-P:2021年3月26日,激素治療后,右肺及左肺下葉大片實變,雙側少量胸腔積液,較前部分吸收好轉

圖3 經支氣管鏡透壁肺活檢病理示肺組織纖維素性滲出性炎伴肺泡上皮高度增生 (HE×10)

轉歸:調整治療方案為甲潑尼龍40mg,q12h,頭孢哌酮舒巴坦+更昔洛韋+卡泊芬凈抗感染治療,調整治療當天體溫降至正常,1周后減量至40mg,qd,復查胸部CT提示病變部分吸收好轉(圖2I-L、M-P),患者臨床癥狀緩解,復查血常規、CRP、血沉、心肌酶、肝功能、血氣分析均恢復至正常,等劑量換算為潑尼松50mg(早30mg,晚20mg)口服后出院,繼續隨訪中。

討 論

AFOP為特發性間質性肺炎的一種病理學類型[2]。AFOP可在任何年齡發病,最常見的是50～70歲,發病率男性略高于女性[3]。AFOP與風濕性疾病、感染、藥物、環境暴露、結締組織疾病、腫瘤和肺移植等多種疾病有關,也有文獻考慮過敏(血漿及纖維蛋白原)因素可能導致疾病發生[4],故其臨床特征不典型。該患者既往腦血管病基礎,偶有進食嗆咳,存在吸入性肺炎高危因素,本次因骨折入住外院,住院時查胸部CT僅見少量胸腔積液,住院期間動態復查胸部影像學檢查漸出現滲出性病變,呈進行性加重趨勢,結合患者入院時的實驗室檢查顯示全身炎癥指標增高(白細胞計數,C-反應蛋白,降鈣素原),首先考慮社區獲得性肺炎的診斷。本例患者在入院前已接受抗生素治療,對病原體檢出存在干擾,入院后肺泡灌洗液宏基因組二代測序(metagenomics next-generation sequencing,mNGS)可見白色念珠菌,經針對性抗感染治療后效果欠佳,是否為致病病原體亟待商榷,但在這種情況下感染可能是AFOP的主要危險因素。

AFOP主要臨床表現為咳嗽、呼吸窘迫、喘息、胸悶、氣短、發熱、咯血、厭食、消瘦、盜汗[5],少數情況下表現為胸腔積液,罕見氣胸。通常以急性或亞急性方式起病,急性起病者可快速進展為呼吸衰竭,其臨床過程與DAD相似,從發病至死亡的平均時間為29天,預后較差。亞急性起病的患者臨床表現、影像學特征、療效和預后與隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP)相似,病情進展緩慢,大多預后良好。AFOP的實驗室檢查無特異性,可有白細胞計數、CRP增高,血氣分析主要表現為低氧血癥。肺功能檢查主要表現為限制性通氣功能障礙及彌散量減低。本例患者亞急性起病,病程長,臨床表現不特異,前期抗感染治療后病情進展,后期激素治療后臨床癥狀好轉,氧合改善。AFOP與肺炎存在諸多相似之處,故在臨床工作中,以發熱、咳嗽、咳痰為主要表現,入院后炎性指標增高,常規抗感染治療無效,應盡早警惕非感染性疾病可能。

AFOP的影像學表現無特異性,大多為雙肺同時受累,可表現為磨玻璃密度影、斑片狀分布的實變、結節影及小葉間隔增厚等,伴或不伴支氣管充氣征,也有報道為孤立的占位樣腫塊影[6]。有些患者表現為單側結節性實變影,與COP相似,很容易與結核、腫瘤等混淆。本例患者最初可見雙側少量胸腔積液征象,考慮與低蛋白血癥有關,不除外為AFOP少見的影像表現,治療過程中復查胸部CT可見雙肺多發片狀密度增高影,部分可見支氣管充氣征,與常見肺炎的表現相似也是誤診的原因之一。

AFOP的明確診斷依賴組織病理學特征,AFOP組織病理學特征是肺泡內不均勻分布的“均質嗜酸性纖維素球”,受累的肺泡間隔增寬或炎性細胞浸潤,伴Ⅱ型肺泡上皮細胞增生,病灶之間的肺組織基本正常,且無透明膜形成、無嗜酸性粒細胞及巨噬細胞浸潤或肉芽腫形成[3],無明顯纖維母細胞增生。實際工作中,需完全排除COP、DAD及EP等多種急性肺損傷病變后才能確診AFOP。COP的組織病理學特點表現為Masson小體形成,病灶區域肺泡內幾乎沒有纖維素沉積。DAD鏡下可見部分炎癥細胞浸潤及彌漫分布的“嗜酸性透明膜”形成。EP的組織學特點是肺泡內大量纖維蛋白、巨噬細胞及嗜酸性粒細胞浸潤,但以嗜酸性粒細胞浸潤為主,部分可見嗜酸性微膿腫形成。確診所需的組織病理標本獲取方式多樣,包括經支氣管鏡肺活檢、經皮肺穿刺活檢、胸腔鏡肺活檢或開胸肺活檢。盡管有病理學專家推薦使用大塊活檢組織標本,但在實際工作中,我們應根據患者對手術的耐受性及肺部病變的位置選擇合適的方法。本例患者行經支氣管鏡透壁肺活檢獲取病理組織,病理結果回示肺組織纖維素性滲出性炎伴肺泡上皮高度增生,符合AFOP表現,后期治療及轉歸證實了AFOP診斷。

近年來,mNGS技術在臨床實踐中發揮著越來越重要的作用。本例患者通過兩次mNGS測定肺泡灌洗液病原體,初次檢測可見白色假絲酵母菌,給予抗真菌治療后效果欠佳,第二次檢測未見明確的病原學證據,這進一步證實了AFOP的最終診斷。mNGS技術因其高通量和高靈敏度的特點可以檢測更多病原體,它不僅在感染性的病原體鑒定方面,而且在感染性及非感染性疾病的鑒別診斷方面都具有廣闊的前景。

AFOP的最佳治療策略仍存在爭議。糖皮質激素為主要治療藥物,Kuza等[7]總結了111例文獻報道,發現糖皮質激素是最常用、最成功的治療方式,通常推薦潑尼松沖擊治療,并序貫甲潑尼龍口服維持治療,但無確定的劑量范圍及療程推薦,療程應根據患者的臨床表現、血氣分析和影像學吸收情況來確定[8]。藥物的治療作用可能與疾病的起病方式有關,大部分急性發病者死亡率高,而亞急性發病者對糖皮質激素的反應良好,且預后良好。有文獻報道[9],1例結核患者被誤診為AFOP,使用激素后導致原發性結核進展為雙肺彌漫性的粟粒樣結核,故使用激素前應排除感染性病變。AFOP的其他治療措施包括抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑(霉酚酸酯、硫唑嘌呤和環磷酰胺)、免疫球蛋白、肺移植、機械通氣、體外生命支持技術、局部肺葉切除等[3],在一個病例報告中[10],使用抗生素治療后的癥狀改善,表明抗生素在該患者的病情轉歸中可能發揮作用。Campisi[11]報道了2例暴發型 AFOP 患者緊急行肺移植,恢復良好,但尚需更多的肺移植病例及遠期生存獲益的資料支持。本例患者病史較長,初始炎性指標增高,但單純抗感染治療無效,考慮感染性病變導致急性肺損傷可能,予以甲強龍40mg靜脈注射減輕炎癥反應,但治療效果不佳,后行病理檢查明確診斷AFOP,考慮前期激素劑量不足,激素增量至40mg q12h,同時降階梯抗感染方案,患者臨床癥狀改善,復查胸部CT肺部病灶明顯好轉吸收。

總之,AFOP臨床及影像學表現缺乏特異性,極易被誤診,確診依賴組織病理檢查。在臨床工作中,對于病史較長、常規抗感染治療效果欠佳、影像學檢查可見肺部多發實變及游走性改變特點者需警惕AFOP,應積極獲取病理組織以明確診斷,早期激素使用可能改善預后。