克魯宗綜合征合并Ⅱ型呼吸衰竭及文獻復習1例

彭麗娜 喬華

克魯宗綜合征(crouzon syndrome,CS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳的顱縫骨病,該病是由法國神經外科醫師Octave Crouzon于1912年首次提出[1],發病率為1/31000～1/25000[2][1],多為男孩[3]。該綜合征出現在嬰兒的早期,即出生后的第一年顱縫開始閉合時,結束于2～3歲之間。其特征是顱骨早閉(最常見的是冠狀面及矢狀面)、面中部發育不良,從而導致顱骨及頜面部畸形伴隨顱高壓(ICP)及阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA);在某些情況下,還會出現鷹嘴鼻、突出的下頜骨、斜視和智力障礙。我們在2022年3月收治1例CS合并Ⅱ型呼吸衰竭患者,現對該患者的臨床資料及相關文獻進行討論。

病例資料

患者,男性,19歲。主因打鼾19年,日間困倦及夜間憋醒3年于2022年3月2日于我院就診。患者出生即伴有喉鳴音,智力可,注意力集中,初中畢業。5年前因喉鳴加重,聽力下降行腺樣體切除術,術后聽力下降好轉。3年前患者出現打鼾伴夜間憋醒,夜間多動,夜尿增多;日間疲乏,注意力不集中,無頭暈、頭痛。出生史、家族史無特殊。BMI 32.3kg/m2。查體:神志清,頭顱呈塔狀,頂部稍凸起,面中部凹陷,雙眼球突出,眼距寬,鼻根部扁平內陷,反咬合畸形(圖1)。軟腭及軟組織增厚,軟腭及硬腭位置較低。心肺查體未見陽性體征。輔助檢查:血紅蛋白測定184g/L,尿酸 643.2μmol/L,支原體抗體:1:160(+),甲狀腺功能、ACTH、性腺系列、皮質醇測定未見異常。肝膽胰脾雙腎彩超:考慮輕度瘀血,肝、脾輕大;顱腦平掃:考慮松果體復雜囊腫;雙側眼球突出;雙側中鼻甲肥大,鼻中隔左偏,軟腭軟組織增厚并鼻咽腔變窄;顱骨薄層CT掃描:顱骨及口腔頜面部多發異常改變;鼻竇核磁平掃:雙側上頜竇、篩竇及蝶竇局部黏膜略增厚。鼻中隔向左側偏曲,右側中、下鼻甲黏膜增厚,軟腭組織增厚并咽腔變窄,咽后壁黏膜增厚。口腔頜面部發育異常,上頜骨發育不良,下頜骨相對前突,雙側眼球凸出(圖2、3)。胸部CT(圖4):雙肺支氣管血管束增多,雙肺見散在斑片狀磨玻璃密度及實變影,局部細支氣管擴張、管壁增厚;經口氣管鏡檢查(圖5):上顎狹窄,懸雍垂增大,腭咽弓過低。心臟彩超:右室增大(27mmm),右房飽滿,TR法測sPAP約 48mmHg。右室心尖部室壁相對偏薄,回聲稍強,運動幅度減低,室間隔運動欠協調,三尖瓣少量返流,肺動脈高壓(輕度),肺動脈增寬,下腔靜脈內徑輕寬,左室舒張功能減低 收縮功能未見明顯異常。血氣分析(未吸氧)pH 7.35, PO272 mmHg,PCO271 mmHg。多導睡眠監測AHI 54.2次/h,睡眠中平均血氧飽和度78%,最低血氧飽和度42%,呼吸暫停最長時間135s。符合重度阻塞性睡眠呼吸暫停,重度夜間低氧血癥。患者住院期間病情重不能行肺功能檢查。綜上診斷為Ⅱ型呼吸衰竭;睡眠呼吸暫停低通氣綜合征; 克魯宗綜合征; 肺部感染; 慢性肺源性心臟病; 肺動脈高壓(輕度)。入院后給予無創呼吸機輔助通氣,模式:自主觸發時間控制模式(ST模式),呼氣相正壓:9 cmH2O,吸氣相正壓:18 cmH2O。莫西沙星0.4g抗感染治療,患者低氧及多動癥狀明顯改善,但二氧化碳下降不明顯。出院后患者繼續無創呼吸機輔助通氣,模式及參數同上,建議3個月復查,前往上級醫院行手術整形治療,患者拒絕上級醫院行手術治療,堅持每天夜間佩戴呼吸機治療。并完善基因檢測,結果回報:受檢者所攜c.1040C>G(p.Ser347Cys) (圖6)。 3個月后于我院門診復查血氣分析(未吸氧):pH 7.41,PO290 mmHg,PCO2正常,肺功能FEV1/FVC 89.77%,FEV1/預計值:108.5%。心臟彩超較前變化不顯著。

圖3 A:鼻中隔左偏,顱骨骨縫骨性連接;B:上頜牙擁擠,牙體異常;C:額骨明顯高尖隆起,松果體復雜囊腫;D:雙側眼球突出

圖4 A、B:右肺下葉斑片影

圖5 A、B:上顎狹窄,懸雍垂增大,腭咽弓過低

圖6 基因檢測峰圖

討 論

CS是一種常染色體顯性遺傳的復雜顱骨病[4]。據報道,在CS中存在多個成纖維細胞生長因子2 (FGFR2), 它是一種廣泛組織表達的蛋白[5],具有完全外顯率和可變表達性,可有三分之一的病例散發[6],散發病例中,CS約占患者臨床診斷的85%,而其他綜合征幾乎占其余患者的全部。Pfeiffer綜合征和Apert綜合征與CS雖具有相似的面部表型,但與其不同的是,前者可表現為拇指變寬偏曲,后者可表現為嚴重的并指,CS通常不會表現為肢體異常。有文獻報道該種基因的突變多存在于高齡父親的精原細胞中,所以年齡稍大的父親突變率較高[7]。因顱骨早閉不僅可以導致顱面部畸形,還可能由于鼻腔及鼻咽氣道的畸形而導致聽力損害及氣道問題,也可能引起面中部低垂、聽力損失、眼睛干燥、斜視和上頜發育不全、咬合畸形、上氣道阻塞等并伴有OSA、ICP及小腦扁桃體下疝等表現[8]。其中最常見的顱骨畸形為:短頭畸形(雙冠狀畸形)、舟頭畸形、三叉頭畸形和三葉草頭畸形,短頭畸形最為常見[9]。該患者5年前出現聽力下降,行腺樣體切除術后聽力好轉。智力無異常,無延遲成熟史,無顱高壓病史,精神運動發育完全正常,3月后復查血氣分析氧分壓較前升高,二氧化碳分壓較前明顯降低,說明患者間斷家庭使用呼吸機效果顯著。根據肺功能結果不考慮因慢性阻塞性肺疾病引起的Ⅱ型呼吸衰竭。由于患者面中部發育不良及氣道阻塞,導致睡眠呼吸暫停,繼而出現Ⅱ型呼吸衰竭、肺動脈高壓、肺心病。根據患者基因檢測結果,該患者CS診斷明確,有多篇文獻報道在多名CS患者中檢測到FGFR2基因c.1040C>G變異位點[10-12],說明該變異位點在CS中常見,但由于未檢測父母樣本,因此無法明確變異來源。因此對于不能進行手術治療改善顱面部塌陷的患者,佩戴呼吸機緩解因CS引起的呼吸衰竭癥狀仍然是刻不容緩的。

CS的綜合管理一般需要整形外科、神經外科、眼科、耳鼻喉科、呼吸科、正畸科和心理科多科室的團隊協作。目前沒有針對顱骨早閉的治療方法,早期診斷很重要,CS患者應早診斷早治療,其治療可分為兩個階段,第一階段最好在出生后3～6個月松解顱骨的骨縫[13],以容納足夠的顱腦體積,從而使大腦生長和擴張。第二階段,理想情況下,在13～21歲的年齡組中,進行顱面部手術重建以糾正面中部缺陷。CS的治療方法主要是手術治療,其中Le Fort Ⅲ面部中部牽張術可有效緩解OSA[14],也是最常用的手術方法,但也只是一種補救方法,其創傷大、難度高、費用高、不能從根本上進行治療。其他常見的手術方法還有:牽張成骨引導顱骨、眼瞼矯形、眶內側截骨眶外側壁填充medpor法、二元面中部骨牽張、綜合序列手術治療、多學科協作治療[3]。

由于宮內約束是顱縫骨病發生的高危因素,這表明外部機械力在顱縫的形成及穩定中起著至關重要的作用。最新文獻報道使用已建立的Crouzon綜合征小鼠模型,在顱骨早閉之前在小鼠模型中進行非手術性周期性機械負荷,可使在出生后的發育過程中保持顱骨骨縫的通暢,使其自然閉合。負重部分可恢復正常顱骨形態,顯著減少典型的短頭畸形外觀[15]。但這只是局限于動物實驗,并沒有基于人的任何臨床數據上的報道。該方法有可能成為非手術治療進展性顱縫骨病的重要方法。

FGFR2突變是該綜合征50%突變的原因。CS是一種常染色體顯性遺傳疾病,具有許多顯著特征,包括顱縫早閉、上頜發育不全、眼球突出等多種其他特征。治療應松解顱骨骨縫、面中部前移,對氣道損害和顱內壓升高的患者應及時進行干預。特別是早期干預,無論是外科還是兒科醫生的嚴格隨訪,對于這種疾病的治療都至關重要。