健康人群肺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

張曉豐 華文娟 王同

肺癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌[1],中晚期肺癌5年總生存率約5%,而Ia期則為80%以上,因此,早期診斷尤為重要[2]。影像學(xué)表現(xiàn)為直徑≤3cm的局灶性、類圓形、密度增高的實(shí)性或亞實(shí)性肺部陰影被稱為肺結(jié)節(jié)[3],其中約有5%左右最終發(fā)展為肺癌[4]。低劑量CT用于肺癌早期篩查可以顯著降低肺癌死亡率[3,5],但如何確定篩查對(duì)象非常重要[6],國(guó)內(nèi)外指南、專家共識(shí)均對(duì)肺癌早期篩查人群做出推薦[3,7]。但是,自新型冠狀病毒爆發(fā)以來,意外發(fā)現(xiàn)了很多肺結(jié)節(jié)和肺癌的患者[8]。這說明我們對(duì)于肺癌早期篩查對(duì)象的選擇仍需進(jìn)一步探討。目前,肺結(jié)節(jié)可能風(fēng)險(xiǎn)因素的研究結(jié)果還是有較明顯差異[9-10]。本研究旨在探討現(xiàn)階段本地健康人群中肺結(jié)節(jié)的可能風(fēng)險(xiǎn)因素,并以此構(gòu)建列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

資料與方法

一、研究對(duì)象與實(shí)驗(yàn)分組

篩選安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院健康管理中心2022年11月至2022年12月所有行胸部CT檢查的體檢人群共7310人,去除不能配合和/或不愿配合問詢的人員后共入組3631人。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②精神正常,認(rèn)知清晰,可配合完成問詢。排除標(biāo)準(zhǔn):①明確診斷惡性腫瘤患者;②有嚴(yán)重心肝腎等疾病。③妊娠期或哺乳期者。將所有患者按7:3的比例隨機(jī)分為建模組和驗(yàn)證組,分別為建模組2544人,驗(yàn)證組1087人。本研究?jī)?nèi)容受試者均知情同意,已通過安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(YX2023-048)。

二、數(shù)據(jù)收集

從安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院健康管理系統(tǒng)中獲取人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和胸部CT結(jié)果及各種檢驗(yàn)結(jié)果。補(bǔ)充問詢采集吸煙史、運(yùn)動(dòng)情況、職業(yè)、學(xué)歷等信息。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本研究中連續(xù)變量均為非正態(tài)分布,用中位數(shù)(四分位數(shù))表示,分類變量用頻數(shù)(n)和百分比(%)表示。連續(xù)變量的組間差異采用非參數(shù)檢驗(yàn)。分類變量的比較采用卡方檢驗(yàn)。用多因素Logistic回歸模型分析危險(xiǎn)因素,列線圖和DCA分別采用R(4.1.2)中的rms程序包和rmda程序包。用受試者工作特征(ROC)曲線和校準(zhǔn)曲線及曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)模型。用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)和決策曲線分析(DCA)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ?P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、單因素分析危險(xiǎn)因素

建模組人數(shù)共2544人。肺結(jié)節(jié)陰性組1396人,占建模組總?cè)藬?shù)的54.9%。肺結(jié)節(jié)陽(yáng)性組1148人,占建模組總?cè)藬?shù)的45.1%。

肺結(jié)節(jié)陰性組與肺結(jié)節(jié)陽(yáng)性組之間,年齡、年齡≥38歲、吸煙或經(jīng)常被動(dòng)吸煙、近3年精神壓力大、暴露職業(yè)(建筑及裝修、廚師、有污染的工廠等)、高血壓、癌胚抗原升高(>5.00 ng/mL)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白、白球比例A/G、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、低密度脂蛋白、空腹血糖、尿素氮、血尿酸均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)(表1,2)。

表1 肺結(jié)節(jié)陰性組和肺結(jié)節(jié)陽(yáng)性組一般資料比較[n(%)/M(P25,P75)]

表2 肺結(jié)節(jié)陰性組和肺結(jié)節(jié)陽(yáng)性組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較[n(%)/M(P25,P75)]

二、多因素Logistic回歸分析

將上述P<0.05的各項(xiàng)指標(biāo)納入多因素Logistic回歸模型分析,結(jié)果顯示年齡≥38歲、吸煙或經(jīng)常被動(dòng)吸煙、近3年精神壓力大、暴露職業(yè)(建筑及裝修、廚師、有污染的工廠等)、癌胚抗原升高均為肺結(jié)節(jié)陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.05)(表3)。

表3 多因素Logistic回歸分析

三、建立肺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型

在多因素Logistic回歸結(jié)果的基礎(chǔ)上,建立列線圖預(yù)測(cè)模型,對(duì)各風(fēng)險(xiǎn)因素賦分(圖1)。

圖1 肺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型列線圖

四、預(yù)測(cè)模型的效能評(píng)估和驗(yàn)證

建模組(內(nèi)部)和驗(yàn)證組(外部)的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.787和0.779,靈敏度為0.659,特異度為0.763,該模型診斷效能良好(圖2)。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示,模型的擬合曲線與建模組(內(nèi)部)和驗(yàn)證組(外部)的理想曲線間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,擬合優(yōu)度良好(P=0.961,P=0.451)(圖3),該模型預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)陽(yáng)性的概率與實(shí)際發(fā)生概率一致性較好。DCA顯示,該模型在較大的閾值內(nèi)均有較高的獲益性,此模型有臨床意義(圖4)。

圖2 肺結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)模型ROC曲線

圖3 肺結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)模型擬合優(yōu)度檢驗(yàn)

圖4 肺結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)模型決策曲線分析

討 論

關(guān)于肺結(jié)節(jié)篩查的對(duì)象選擇,國(guó)內(nèi)外均有指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦。但是隨著新的臨床研究結(jié)果的公布[11],指南推薦也相應(yīng)有所調(diào)整[5],說明目前的推薦仍然不能十分精準(zhǔn)地篩選目標(biāo)人群,前文提到的新冠肺炎期間意外發(fā)現(xiàn)了較多肺部結(jié)節(jié)和早期肺癌的病人也說明了這一點(diǎn)。而且對(duì)于不同風(fēng)險(xiǎn)模型價(jià)值的研究,結(jié)果也并不一致[12-13]。

本研究共納入建模組2544人,檢出肺結(jié)節(jié)陽(yáng)性共1148人,陽(yáng)性占比45.1%。國(guó)內(nèi)外指南及專家共識(shí)常見的風(fēng)險(xiǎn)因素均納入了研究[3,7],包含性別、年齡、吸煙情況、飲酒情況、職業(yè)暴露、家族史等,并且加入了近3年的心理壓力狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)鍛煉情況及常見的基礎(chǔ)檢驗(yàn)指標(biāo)。結(jié)果提示,年齡≥38歲、吸煙或經(jīng)常被動(dòng)吸煙、近3年精神壓力大、暴露職業(yè)(建筑及裝修、廚師、有污染的工廠等)、癌胚抗原升高為肺結(jié)節(jié)陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究的一個(gè)不足之處是沒有對(duì)吸煙程度、年齡、職業(yè)等風(fēng)險(xiǎn)因素做深度的分層分析,主要是為了簡(jiǎn)化列線圖模型,提高臨床使用的簡(jiǎn)易性和便捷性。國(guó)內(nèi)有其他的臨床研究對(duì)特定的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分層研究可供參考,季明等的研究就發(fā)現(xiàn)教師人群相較于非教師人群的肺結(jié)節(jié)檢出率更高[14]。另外,國(guó)內(nèi)的肺結(jié)節(jié)診治專家共識(shí)建議篩查對(duì)象的年齡是≥40歲[3],本研究嘗試選擇了35～40歲之間的各年齡作為組別進(jìn)行分組,最終發(fā)現(xiàn)≥38歲的模型統(tǒng)計(jì)學(xué)效能最高。本研究發(fā)現(xiàn),近3年的精神壓力大更容易檢出肺結(jié)節(jié),與王偉紅[10]等人的研究結(jié)果是一致的,后期還需要更多不同地區(qū)的臨床研究來驗(yàn)證結(jié)論。吸煙或被動(dòng)吸煙、暴露職業(yè)已被多項(xiàng)研究證實(shí)與肺結(jié)節(jié)陽(yáng)性有關(guān)[6,9-11],并且被國(guó)內(nèi)外指南和專家共識(shí)推薦作為篩查因素[3,7]。本研究中癌胚抗原升高的個(gè)別病人,考慮有早期肺癌的風(fēng)險(xiǎn),已根據(jù)情況做進(jìn)一步的處理或隨訪。而專家共識(shí)中推薦篩查的風(fēng)險(xiǎn)因素包括有肺癌家族史和有肺部慢性基礎(chǔ)疾病[3],本研究的結(jié)果提示肺結(jié)節(jié)陰性組和陽(yáng)性組間并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.120,P=0.115)。但是對(duì)照兩組的檢出率,肺結(jié)節(jié)陰性組和肺結(jié)節(jié)陽(yáng)性組三級(jí)親屬有肺癌病史的比例分別為19.7%和22.2%;肺結(jié)節(jié)陰性組和肺結(jié)節(jié)陽(yáng)性組有慢性肺部疾病(慢性阻塞性肺病、肺結(jié)核、間質(zhì)性肺炎)的比例分別為4.2%和5.6%。考慮兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異可能和樣本量有關(guān),后期可以增加樣本量進(jìn)一步研究。

研究中利用列線圖建立的肺結(jié)節(jié)陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,操作簡(jiǎn)便,對(duì)于臨床使用有實(shí)際意義。利用ROC曲線和AUC、Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)和DCA經(jīng)過內(nèi)部和外部驗(yàn)證,結(jié)果顯示該模型預(yù)測(cè)效能、擬合優(yōu)度和臨床意義均較理想。但是由于本研究為單中心研究,外部驗(yàn)證使用的是本中心的數(shù)據(jù)集,所以其廣泛的適用性還需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

本研究實(shí)際上有2個(gè)目的,其中一個(gè)是為了建立肺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型,給臨床確定篩查對(duì)象提供幫助。另一個(gè)是為了下一步的良惡性肺結(jié)節(jié)研究入組研究對(duì)象。目前的良惡性肺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)因素臨床研究,其研究對(duì)象主要是手術(shù)病人。但這樣有一個(gè)很大的問題是選擇性偏倚,入組的基本上都是傾向于肺癌可能的病人。而前瞻性的隊(duì)列研究則可以排除該偏倚,其結(jié)果更有價(jià)值。但是考慮到肺癌的發(fā)病率和病程,需要的樣本量非常大,這一研究將需要漫長(zhǎng)的時(shí)間和不小的人力成本,希望有更多的同道能參與進(jìn)來。