中藥及其復方治療病毒性肺炎研究進展

朱萱萱 孟 碩 李軍梅 任鈞國 劉建勛 彭 勍

(中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院基礎醫(yī)學研究所,中藥藥理北京市重點實驗室,北京,100091)

病毒性肺炎是由呼吸道病毒感染鼻腔、咽喉后向下發(fā)展引起的肺部炎癥,可導致大規(guī)模暴發(fā),如2003年暴發(fā)的嚴重急性呼吸綜合征(Severe Acute Respiratory Syndrome,SARS)病毒引起的非典型肺炎和近期流行的新型冠狀病毒感染(Coronavirus Disease 2019,COVID-19)皆對人類的生命健康產(chǎn)生巨大的威脅[1]。病毒性肺炎的發(fā)病率中小兒多于成年人,常見的呼吸道病毒有流感病毒、皰疹病毒、呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus,RSV)及冠狀病毒等,可引起人體的發(fā)熱、咳嗽、咽痛、頭痛等癥狀,甚至有些患者會出現(xiàn)呼吸衰竭、肺部纖維化等癥狀[2]。目前臨床上用于抗病毒性肺炎的西藥有RNA聚合酶抑制劑、血凝素抑制劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑和M2離子通道阻滯劑等[3],利托那韋片和安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液等被批準用于COVID-19的治療[4],這些藥物在治療過程中可能會產(chǎn)生不良反應,且隨著病毒的變異其有效性也存在很大的不確定性。中醫(yī)藥強調整體辨證論治,注重扶正固本[5],因此從中藥中尋找治療病毒性肺炎的有效藥物具有很高的研究價值。本文綜述了單味中藥及其復方治療病毒性肺炎的作用機制研究進展,為治療包括COVID-19在內的病毒性肺炎的藥物研發(fā)提供參考。

1 單味中藥對病毒性肺炎的治療作用

1.1 中藥單體成分 從清熱解毒類中藥黃連、黃柏等植物中提取的小檗堿,不僅能調控黏附分子的表達以減輕肺組織的炎癥損傷[6],還可以減少炎癥介質的分泌[7]。此外,小檗堿亦可通過降低肺血管通透性以減輕肺水腫的形成[8]。梔子苷是梔子的主要藥效成分,可能通過降低炎癥介質分泌,促進β干擾素(Interferon-β,IFN-β)合成,從而發(fā)揮抗流感病毒肺炎作用[9]。厚樸中的主要成分厚樸酚能減輕肺泡損傷,抑制流感病毒引起的炎癥反應[10]。黃芩苷和漢黃芩素是黃芩中的主要成分,其中黃芩苷能夠減輕流感病毒感染所致肺損傷,可能與其降低炎癥介質的分泌水平有關[11-12];漢黃芩素通過降低一氧化氮(Nitric Oxide,NO)含量,抑制腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte Chemotactic Protein-1,MCP-1)的轉錄和表達,從而減輕在流感病毒性肺炎治療中的變態(tài)反應[13]。青蒿琥酯能夠減輕巨細胞病毒感染所致小鼠的肺部炎癥反應,作用機制與抑制核因子κB(Nuclear Factor Kappa B,NF-κB)炎癥信號通路、調節(jié)白細胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)的表達有關[14]。腫節(jié)風中的酚酸類化合物迷迭香酸苷具有良好的抗流感病毒性肺炎作用,作用機制與調節(jié)炎癥反應,降低氧化應激酶和調節(jié)Th1/Th2平衡有關[15]。大黃酸可有效抑制RSV誘導的肺部炎癥反應,通過NF-κB信號通路抑制核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3,NLRP3)炎癥小體激活來發(fā)揮作用[16]。桂皮醛通過調控炎癥介質的分泌水平及影響外周血T細胞亞群以治療流感病毒性肺炎[17]。

1.2 中藥提取物 板藍根提取液能夠調節(jié)機體的免疫反應[18];此外,板藍根亦具有抗RSV性肺炎的作用,通過調節(jié)Toll樣受體3(Toll-like Receptor 3,TLR3)信號通路中的相關分子的表達,以避免IFN-β過度分泌[19]。金銀花提取物能夠調節(jié)模型小鼠血清中免疫細胞因子TNF-α、IL-1β表達[20]。荊芥揮發(fā)油通過抑制TLR信號通路轉導中的關鍵分子的蛋白表達來治療流感病毒性肺炎[21]。黃芪多糖可能通過抑制NLRP3炎癥小體的活化以減輕流感病毒感染引起的肺部炎癥損傷[22]。石薺苧總黃酮能夠調控小鼠體內微核糖核酸(miRNAs)的表達以及抑制肺組織TLR3/β干擾素TIR結構域銜接蛋白(Toll/IL-1 Receptor Domain Containing Adaptor Inducing IFN-β,TRIF)通路信號轉導[23-24]。單味中藥治療病毒性肺炎的作用機制見表1。

2 中藥復方對病毒性肺炎的治療作用

2.1 抗炎作用 清肺口服液在臨床上治療小兒病毒性肺炎效果顯著,能有效降低RSV肺炎患兒血清中IL-6及TNF-α的含量,阻斷病毒性肺炎發(fā)病過程[25];還可調節(jié)感染RSV小鼠體內的IL-10和IL-17水平[26]。有研究者采用基于氣相色譜-質譜聯(lián)用儀(Gas Chromatography-Mass Spectrometer,GC-MS)技術的非靶向代謝組學技術,推測蒲地藍消炎口服液主要通過甲硫氨酸代謝和嘌呤代謝改善病毒性肺炎小鼠肺組織的氧化損傷及血管細胞炎癥反應[27]。瓜蔞甘草顆粒能夠調節(jié)感染流感病毒FM1小鼠體內的相關炎癥介質的分泌水平[28]。寒喘祖帕顆粒是現(xiàn)代維吾爾醫(yī)復方制劑,可能通過抗炎和調節(jié)TNF-α含量來發(fā)揮治療流感病毒性肺炎的作用[29]。蒼麻化毒顆粒對HCoV-229E和H1N1引起的病毒性肺炎具有明顯的治療作用,其機制可能與其抗炎和抑制NF-κB信號通路轉導有關[30]。銀花平感顆粒通過抑制核因子κB p65激活,調節(jié)細胞因子的產(chǎn)生,減弱肺部炎癥反應[31]。冰香散揮發(fā)油是由藿香、野菊花、艾葉、茴香、冰片等藥提取揮發(fā)油制備而成,能夠降低肺指數(shù)從而減輕肺部炎癥反應[32]。甘露消毒丹主要通過調節(jié)炎癥介質水平以及炎癥相關的水通道蛋白1(Aquaporin 1,AQP1)來發(fā)揮抗?jié)駸嵝筒《拘苑窝鬃饔肹33]。銀黃清肺膠囊可使小兒病毒性肺炎各項炎癥指標(TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17)恢復正常,并且能夠提升患兒免疫力,安全性好[34]。有研究結果顯示熱毒寧注射液治療小兒病毒性肺炎的效果優(yōu)于奧司他韋[35],作用機制可能與調節(jié)促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinase,MAPK)、蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)和核因子κB的表達,減輕炎癥反應有關[36]。此外,熱毒寧吸入溶液能夠減少炎癥介質的含量,效果顯著[37]。喘可治注射液通過減輕炎癥反應以起到治療甲型H1N1流感病毒性肺炎的作用[38]。毒熱平注射液通過調節(jié)機體內基質金屬蛋白酶9(Matrix Metalloproteinase-9,MMP-9)及基質金屬蛋白酶抑制物1(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1,TIMP-1)比值,從而減輕流感病毒感染所致肺組織炎癥損傷[39]。

研究表明化濕解毒方可以有效改善流感重癥肺炎臨床癥狀,作用機制可能與調節(jié)炎癥介質即粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage Colony-stimulating Factor,GM-CSF)、IL-6、TNF-α水平有關[40]。犀角地黃湯合銀翹散主要是通過抑制PKC-Src抑制的PKC底物(Src-suppressed Protein Kinase C Substrate,SSeCKS)信號通路的激活來降低病毒性肺炎中TNF-α引起的肺微血管內皮細胞(Pulmonary Microvascular Endothelial Cell,PMVEC)通透性增高,減輕肺水腫[41]。新加香薷飲、蒿芩清膽湯、清養(yǎng)湯、崗藿抗感湯和疏風宣肺解毒方通過在病毒感染后降低體內炎癥介質水平,發(fā)揮抗炎作用來達到治療效果[42-46]。銀翹散出自《溫病條辨》,是臨床廣泛應用的中醫(yī)辛涼解表經(jīng)典方劑,將方中中藥(金銀花、連翹、牛蒡子)采用30%乙醇回流提取制備成醇提取物,該提取物能夠抑制核因子κB和TLR4蛋白的表達[47]。麻杏石甘湯可通過調節(jié)轉化生長因子-β1(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1)、血小板衍生生長因子-BB(Platelet-derived Growth Factor-BB,PDGF-BB)、TNF-α的mRNA表達,改善肺部炎癥反應來發(fā)揮抗病毒性肺炎的作用[48]。宣肺透解劑通過降低體內炎癥介質IL-6、TNF-α含量及升高抗炎因子IL-10的含量來治療流感病毒性肺炎[49]。三仁湯通過調節(jié)核因子κB蛋白表達,抑制濕熱證病毒性肺炎小鼠的炎癥反應[50]。

2.2 直接抗病毒作用 瓜蔞甘草顆粒能夠抑制小鼠肺部流感病毒的復制,降低感染小鼠的死亡率[28]。喉咽清口服液通過降低小鼠肺組織中病毒載量來治療甲型流感病毒性肺炎[51]。濕熱環(huán)境對于流感病毒性肺炎具有促炎作用,甘露消毒丹通過抑制病毒復制來治療濕熱型病毒性肺炎[33]。熱毒寧吸入溶液可通過降低小鼠肺指數(shù)和病毒載量,以達到對甲型流感病毒A/PR/8/H1N1感染所致小鼠病毒性肺炎的治療作用[37]。喘可治注射液能夠抑制病毒復制以起到治療流感病毒性肺炎的作用[38]。化濕解毒方具有抗病毒的作用,可以用于治療流感重癥肺炎[40]。蒿芩清膽湯通過抑制流感病毒復制來發(fā)揮作用[43],且全方比拆方療效好。蜜煉川貝枇杷膏在1.65～6.60 g/kg劑量范圍內具有明顯的抗甲型H1N1流感病毒性肺炎的作用,作用機制與抑制病毒復制有關[52]。雙花噴霧劑在11.4 g/kg劑量時能夠顯著抑制肺內流感病毒繁殖[53]。小兒風熱清合劑(口服液)能夠降低病毒性肺炎小鼠肺指數(shù)及肺組織病毒載量,保護肺組織,延長小鼠存活時間[54]。

2.3 免疫調節(jié)作用 解毒利肺口服液通過增強機體的免疫功能和調節(jié)TNF-α的含量以達到治療流感病毒性肺炎的目的[55]。瓜蔞甘草顆粒通過提高自然殺傷(Natural Killer,NK)細胞活性、增強細胞免疫功能,增強機體免疫力[28]。蒼麻化毒顆粒通過調節(jié)機體的免疫能力來治療由HCoV-229E和H1N1引起的病毒性肺炎[30]。化濕解毒方能夠促進免疫細胞CD14+、CD16+增殖[40]。臨床研究表明蒿芩清膽湯是治療流感病毒性肺炎濕熱證的有效藥物,能夠調節(jié)機體的免疫能力[56]。有研究者對治療流感病毒性肺炎的中藥復方進行篩選,發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯治療效果較好,且各劑量組均能調節(jié)小鼠的免疫功能[57]。連花清咳片對冠狀病毒(HCoV-229E和SARS-CoV-2)致小鼠肺炎具有治療作用,作用機制可能與免疫調節(jié)能力有關[58]。清養(yǎng)湯、安替威膠囊和三仁湯通過增強機體免疫功能來發(fā)揮治療作用[44,59-60]。連花清瘟顆粒可以減少流感病毒性肺炎小鼠體內肺組織損傷,增強小鼠免疫力[61]。

除上述中藥復方在病毒性肺炎治療方面的優(yōu)勢方向外,還可通過抗氧化作用來治療病毒性肺炎。例如,羌活佩蘭湯對病毒性肺炎引發(fā)的自由基損傷有保護作用,且低劑量組效果更好[62];白虎清解湯在提高機體抗氧化能力方面優(yōu)于利巴韋林,這也是其抗病毒性肺炎的作用機制之一[63]。中藥復方抗病毒性肺炎的作用機制見表2。

表2 中藥復方抗病毒性肺炎的作用機制

3 討論

通過中藥復方中常用藥物頻次及性味歸經(jīng)分析總結發(fā)現(xiàn),中藥復方共包含152味中藥(排除重復),篩選出頻次≥5次的中藥,共30味,清熱藥和止咳平喘藥使用最多,在性味上以寒性藥物使用最多,苦味藥物使用較多,在歸經(jīng)上以入肺經(jīng)的藥物使用頻次最多,其中甘草、黃芩、苦杏仁、金銀花、麻黃、石膏及連翹使用最多,這也體現(xiàn)了病毒性肺炎以疏表泄熱解毒、補氣養(yǎng)陰和清肺扶正為主的治療原則[5]。

病毒性肺炎在中醫(yī)上屬于外感病、溫病的范疇,中醫(yī)藥在病毒性肺炎的治療中具有重要地位,臨床常采用辨證論治、協(xié)同增效的治療思路[5]。目前文獻中關于單味中藥的病毒性肺炎研究有梔子、板藍根、金銀花、黃芩、荊芥、桂枝、黃芪、厚樸和大黃等中藥的基礎研究,這些中藥中的有效成分包括小檗堿、梔子苷、厚樸酚、黃芩苷、青蒿琥酯、迷迭香酸苷、大黃酸和桂皮醛等。通過分析總結中藥及其復方治療病毒性肺炎的文獻報道,可知其主要通過抗炎、抗病毒及調節(jié)機體免疫和氧化應激水平發(fā)揮抗流感病毒、巨細胞病毒、RSV及冠狀病毒的作用,但對于病毒種類的研究以流感病毒為主,對其他致病病毒的研究較少,對于作用機制的研究尚需要結合新技術如蛋白和代謝組學技術進一步研究與挖掘。

另外,“肺與大腸相表里”是中醫(yī)學經(jīng)典理論之一,腸道菌群作為一個龐大的生物群落,是腸-肺軸的重要組成部分且與肺部疾病關系密切,尤其是對病毒性肺炎具有重要的影響[64],有研究表明葛根芩連湯可抑制腸內核苷酸結合寡聚化結構域(Nucleotide Binding Oligomeric Domain,NOD)/受體相互作用蛋白2(Receptor Interacting Protein 2,RIP2)/NF-κB信號通路,影響腸系膜淋巴結(Mesenteric Lymph Nodes,mLNs)和血清中下游相關炎癥介質的表達,通過腸道菌群影響全身免疫,從而保護小鼠免受流感病毒感染性肺炎的侵襲[65]。希望未來能進一步研究腸道菌群中的關鍵菌株和具體的代謝產(chǎn)物,有利于闡明中藥防治流感病毒、副流感病毒、新冠病毒等感染引起病毒性肺炎的作用機制。

利益沖突聲明:無。