明清時期慢性腎臟病醫案辨證用藥特點研究

譚丹妮 喻 嶸 史留陽 劉 旭 劉 秀 王一陽

(1 湖南中醫藥大學中醫學院,長沙,410208; 2 湖南中醫藥大學研究生院,長沙,410208; 3 中醫方證研究轉化醫學湖南省重點實驗室,長沙,410208)

慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease,CKD)是一種在全球范圍內流行的慢性腎臟實質損害性疾病[1],病理類型包括系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病、微小病變型腎病,臨床癥狀主要表現為蛋白尿[2]。疾病后期會出現鈣磷代謝紊亂、貧血、酸堿平衡失調等并發癥。這些并發癥會導致患者生命質量下降,甚至危及生命[3]。此外,CKD具有“三高三低”的發病特點[4]。中醫認為CKD病機為本虛標實,本虛以氣虛,氣陰兩虛和氣虛涉陽為主,涉及肺、脾、腎等多個臟腑,標實包括濕、熱、毒、瘀、風等實邪[5-7]。然而,明清時期醫學文獻中并無“慢性腎臟病”記載,目前根據臨床癥狀可將其歸屬于中醫學“水腫”“關格”“癃閉”“虛勞”等范疇。本研究通過閱讀《石山醫案》《孫氏醫案》《里中醫案》《掃葉莊醫案》《曹仁伯醫案論》等127部明清時期中醫古籍醫案醫話,收錄符合納入標準醫案175例,提取醫案中的癥狀、證素及處方用藥等相關信息進行統計分析,歸納總結明清時期治療CKD的用藥特點與配伍規律,為現代中醫臨床治療CKD組方用藥提供參考和指導。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 醫案資料主要來自《中華醫典》第五版,同時結合《中國醫籍大辭典》[8]、《中國中醫古籍總目》[9]篩選出明清時期醫案著作,共127部。

1.2 納入標準 1)以“水腫”“石水”“虛勞”“腰痛”“尿血”“腎勞”“腎風”“關格”“癃閉”“溺毒”“腎水”“消渴”“勞淋”“淋證”“腎著(著)”等為診斷或者主癥的明清醫案、醫話;2)醫案文獻有相對完整的癥狀和中藥組成記錄,如果只有處方名稱,無中藥組成者,可檢索原著藥物組成完善醫案;3)多次就診者,每診次均作為一個新的醫案錄入。

1.3 排除標準 1)無法明確診斷的醫案;2)治療效果不明顯類的醫案;3)不同書籍中出現同一醫家治療同一患者的重復醫案。

1.4 數據的規范與數據庫的建立

1.4.1 數據庫的建立 按照納入與排除標準篩選后,提取醫案中的癥狀、證素、藥物等相關信息采用雙人核對錄入Microsoft Excel 2019軟件建立數據庫,雙人錄入差異<1%。

1.4.2 數據庫的規范 1)中藥名規范化:由于各個醫家記錄藥名存在習慣與地域差異,為獲得較為準確、客觀的數據,本研究擬以2020年版《中華人民共和國藥典》[10]、“十三五”規劃《中藥學》[11]作為參考標準,合并同類中藥別名、錯別字、省略詞等,并統一名稱,且不考慮炮制和產地對中藥的影響,如“潼沙苑”“沙蒺藜”改為“沙苑子”,“熟半夏”“制半夏”改為“半夏”,“川附子”改為“附子”,“懷山藥”改為“山藥”等。

2)癥狀規范化:以“十三五”規劃《中醫診斷學》[12]及《證素辨證學》[13]作為癥狀描述的規范標準。主要包括合并多詞一義的癥狀名;拆分一詞多義的復合癥狀名;合并描述程度的癥狀名;保留具有鑒別診斷意義的陰性癥狀名。如“小便渾濁”“小溲渾濁如膏”“小便色白”“便濁”“小溲結塊如脂”“小便濁膩”“小便淋濁”“小便白濁”等均規范為“尿濁”;“溺血”“溲赤”“小便赤”“血淋”等均規范為“尿血”;“面目、肢體、陰囊悉腫”拆分為“顏面水腫”“四肢水腫”“陰囊腫大”;“小便量少”“小便短少”等均規范為“少尿”。

3)證素、證型規范化:以《證素辨證學》[13]作為病位證素與病性證素的規范標準,同時結合《中醫診斷學》[12]與《中醫癥狀鑒別診斷學》[14],允許病位及病性證素缺失原則且遵循中醫理論指導,將病位證素和病性證素進行組合。見表1。

表1 治療慢性腎病部分規范證型和證素

1.5 數據分析 1)頻次分析:將從符合納入標準醫案中提取的癥狀、病位證素、病性證素及中藥組成錄入Microsoft Excel 2019進行頻次分析;2)聚類分析:采用SPSS Statistics 23.0統計軟件對頻次≥平均頻次的中藥進行系統聚類分析;3)復雜網絡分析:使用IBM SPSS Modeler 14.0統計軟件對頻次≥平均頻次的中藥繪制復雜網絡圖;4)關聯規則分析:使用IBM SPSS Modeler 14.0統計軟件中Apriori算法進行關聯規則分析;5)主成分因子分析:采用SPSS Statistics 23.0統計軟件降維模塊對頻次≥平均頻次的中藥進行主成分因子分析,KMO檢驗和Bartlett球形檢驗進行適應型檢驗[15]。將可顯示的最大鏈接數、弱鏈接上限和強鏈接下限設置為80、15、35,鏈接大小顯示為強、正常、弱3個類型[15]。通過規則支持度、規則置信度的描述,可定量反映中醫臨床用藥變量間相互影響的復雜關系,為中藥復方的優化組合提供依據[16]。

2 結果

2.1 中藥頻次分析 本研究納入175例CKD醫案,共涉及233味中藥,累計藥物使用頻次為1 876次,平均藥物使用頻次為8次。使用頻次<8次的中藥為171味(447次),占比23.82%;使用頻次≥8次的中藥為62味(1 429次),占比76.17%。按照藥物功效分類含補虛藥(21味、473次)、利水滲濕藥(11味、365次)、解表藥(4味、67次)、清熱解毒藥(8味、228次)、止咳平喘化痰藥(4味、43次)、安神藥(3味、45次)、收澀藥(3味、63次)、溫里藥(2味、55次)、理氣藥(2味、47次)、止血藥(2味、17次)、祛濕藥(1味、8次)、平肝熄風藥(1味、18次)。高頻中藥包括茯苓、澤瀉、甘草、熟地黃、牡丹皮、黃柏、白術。見表2。

表2 治療慢性腎病用藥頻次

2.2 證素頻次分析 本研究納入175例CKD醫案,涉及病位證素7個(腎、脾、膀胱、肺、肝、心、胃),病性證素16個(陰虛、陽虛、氣虛、濕熱、水停、氣滯、津虧、痰濕、瘀血、燥熱、血虛、寒濕、陽亢、風邪、痰熱、痰飲)。見表3。病位證素累計頻次共271次,出現頻次較高的病位證素是腎(131次)、脾(70次)。病性證素累計頻次共302次,出現頻次較高的病性證素是陰虛、陽虛、氣虛、濕熱、水停。

表3 CKD病位病性證素頻次及頻率分布

2.3 癥狀頻次分析 本研究納入175例CKD醫案,共涉及癥狀115個,累計癥狀出現頻次567次,平均出現頻次為5次。出現頻次<5次的癥狀84個(136次),占比為23.98%;使用頻次≥5次的藥物共31個(431次),占比為76.01%。高頻癥狀:尿濁,尿血,小便澀痛。見表4。

表4 CKD癥狀頻次及頻率分布

2.4 方藥關聯規則分析 使用IBM SPSS Modeler14.0中Aprior算法對使用頻次≥8次的62味中藥進行關聯規則分析。最小支持度與最小置信度設置為10%、70%,得到24項二階關聯藥對組合。見表5。提升最小置信度為90%,得到23項三階關聯藥物組合。見表6。

表5 治療CKD用藥二階關聯規則分析(%)

表6 治療CKD用藥二階關聯規則分析(%)

2.5 方藥復雜網絡分析 選擇閾值為總體百分比、強鏈接較粗,得到核心組方用藥網絡圖。見圖1。核心處方由熟地黃、澤瀉、山藥、山茱萸、牡丹皮、茯苓、白術、陳皮、甘草組成,體現了補腎健脾、滋陰填精治法。選擇閾值為絕對、強鏈接較粗,得到組方用藥整體網絡。見圖2。

圖1 治療CKD核心組方用藥網絡

圖2 治療CKD用藥整體網絡

2.6 方藥系統聚類分析 得到14個核心聚類組合。見表7。

表7 治療CKD用藥聚類分析結果

2.7 方藥主成分因子分析 最終提取22組公因子。見表8。因子累計貢獻率為71.14%。碎石圖紅點間連線坡度值代表因子重要程度。見圖3。

圖3 治療慢性腎病用藥因子分析碎石圖

表8 治療CKD用藥因子貢獻率(%)

進一步選擇“旋轉元件矩陣”生成旋轉空間組件圖,每個紅點代表一個變量,紅點的聚集程度代表各變量之間的親密程度。見圖4。

圖4 治療CKD用藥旋轉空間組件分布

3 討論

CKD包括各種慢性原發性及繼發性腎臟疾病,各種病因(水腫、淋證、消渴等)遷延日久,反復發作,病程較長[17]。呂仁和教授把CKD分為早中晚3期,早期為虛損期、中期為虛勞期、晚期為虛衰期[18],其病位在腎、脾二臟,以氣虛、血虛、陰虛、陽虛為本虛,以濕熱、水停、氣滯、痰濕、瘀血等為標實,臨床上多呈虛實夾雜、因虛致實的致病特點,病機為脾腎虛損,陽(氣)損及陰或陰損及陽(氣),最后發展為陰陽兩虛,變生各種病理產物壅滯腎絡。尿濁(74次)、尿血(32次)、小便澀痛(31次)為高頻癥狀。CKD典型臨床表現蛋白尿可歸屬于“尿濁”,蛋白尿也是導致腎功能衰退的重要因素之一。蛋白尿的發生與脾腎二臟虛損密切相關[19]。尿血、小便澀痛癥狀是血淋的典型表現,慢性腎小球腎炎可歸屬于中醫學“尿血”“血淋”的范疇。慢性腎小球腎炎血尿的病機為氣虛不能攝血,陰虛火旺或熱邪熾盛,灼傷血絡或瘀血內阻,血溢脈外,從而發為血尿[20],多以熱、虛、瘀為基礎病因,以脾腎虧虛為關鍵因素[21]。程丑夫教授認為,紅細胞與蛋白質同屬血中的精微物質,血尿是血中精微物質漏出的過程[22]。

用藥頻次≥平均頻次的中藥以補虛藥、利水滲濕藥、清熱解毒藥為主,高頻中藥是茯苓、澤瀉、甘草、熟地黃、牡丹皮、黃柏、白術,主要作用是健脾利水滲濕、滋陰補腎填精、清熱解毒燥濕,常用于水飲內停、脾腎虧虛、濕毒內蘊等證。茯苓作為使用頻次最高的中藥,現代網絡藥理學研究表明,茯苓可以發揮治療糖尿病腎病作用的主要活性成分為氫化松苓酸,啤酒甾醇,常春藤皂苷元,去氫齒孔酸[23]。其中茯苓酸不僅可以通過下調白細胞介素-1α、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質的表達[24],還可以減少小鼠細胞外基質形成相關蛋白及mRNA表達,減輕腎臟組織損傷,保護腎臟[25]。

藥物二階關聯規則中支持度、置信度最高的分別是山藥→山茱萸、茯苓→山茱萸、澤瀉→豬苓、茯苓→山藥等藥對組合,共同體現了補益脾腎、滲利水道的治法。山藥具有良好的健脾益胃、養肺止咳、補腎澀精功效,最新研究報道山藥有多種藥理作用如抗氧化、抗炎、抗腫瘤等[26],對高血壓、糖尿病等疾病有一定療效。山茱萸具有補益肝腎、收澀固脫等功效,山茱萸中的環烯醚萜苷可以降低晚期糖基化終末產物(Advanced Glycation End products AGEs),改善腎小球系膜細胞異常增殖及細胞周期變化,修復AGEs或高糖所致Na+-K+-ATP酶活性,延緩糖尿病腎病的進展[27]。此外,以山藥、山茱萸為后項的藥對組合有10組,多與補氣藥、補血藥、清熱藥、利水滲濕藥配伍。研究發現,澤瀉可以減緩CKD大鼠炎癥反應及脂質代謝,對腎臟有一定保護作用[28]。豬苓化學成分中的麥角淄酮可以改善多不飽和脂肪酸代謝和腎纖維化蛋白,對慢性腎衰竭有較好的治療作用[29]。三階關聯以茯苓、山藥、山茱萸、牡丹皮、澤瀉、熟地黃為前后項的藥對組合有23組,與復雜網絡核心組方主要成分一致,均屬宋·錢仲陽《小兒藥證直決》六味地黃丸的組成,此方由漢·張仲景《金匱要略》所載“腎氣丸”減去桂枝、附子易干地黃為熟地黃化裁而來,主要針對腎陰、腎精不足證。大量藥理研究表明六味地黃丸具有增強機體免疫、延緩衰老、抗疲勞、抗腫瘤、降血脂、降血壓、降血糖、改善腎功能等作用[30]。此外,六味地黃丸(湯)能夠減輕腎間質纖維化,被認為是目前臨床運用治療CKD的有效方劑[31]。

通過樹狀系統聚類共得到14類,其中聚類C1類從腎論治,其組成漢·張仲景《金匱要略》所載“腎氣丸”易桂枝為肉桂,針對腎的陰陽兩虛證。聚類C7從脾論治,其中黃芪、人參、當歸大補脾氣,柴胡、升麻都為升陽舉陷,針對脾氣虛損、升舉無力導致精微物質流失的病機。研究已證實黃芪具有治療蛋白尿[32]、修復腎臟損傷結構的作用[33]。聚類C5從肺論治,使用麥冬、天冬、天花粉、黃連、石膏等清熱益氣生津以滋腎水。CKD在脾、腎虛損的病機基礎上,感受風邪,變生水飲、濕熱、濕濁、瘀血等病理產物,形成“因虛致實”病機特點。聚類C2薏苡仁、萆薢、赤茯苓,利濕化濁;聚類C3黃柏、知母、阿膠、龜甲、血余炭、生地黃,滋陰降火、活血止血;聚類C4白術、陳皮、豬苓、桂枝、白芍、大腹皮、厚樸、桑白皮、杏仁、防己,燥濕健脾、行氣利水;聚類C6、C8牛膝、車前子、滑石、海金沙、梔子、琥珀、小薊、木通,清熱利濕、引腎虛之火下行;聚類C9、C10、C11蓮子、益智仁、沙苑子、五味子、牡蠣、沙參、石斛、遠志、枸杞子,收斂固澀、補腎納氣,避免蛋白質等精微物質漏出,加固封藏作用;聚類C12從脾論治,生姜、半夏、大棗,調理脾胃,以后天滋先天。聚類C14杜仲補益肝腎,研究表明其藥物發揮的作用機制可能是通過抑制結締組織生長因子在腎小管上皮過度表達,延緩腎小管損傷,減輕腎間質纖維化[34]。

主成分因子分析與系統聚類分析是2種不同的數據統計方法,但二者可以得出相似的結果。因子分析不僅具有聚類的特點,還具有降維的特點。如D1與C1、D2與C4、D3與C7、D7與C2、D12與C6、D14與C9、D18與C10、D21與C11等組成基本相似,在此不再贅述其相同臨床配伍意義。D6“黃柏-知母”藥對主要功效為清熱解毒、滋陰降火,反佐配伍少量肉桂,能促進黃柏、知母活性成分下調白細胞介素-1α、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、單核細胞趨化蛋白1及CXC趨化因子配體2等炎癥介質的表達,抑制腎臟組織下游炎癥介質免疫應答[35]。D4天冬、麥冬、天花粉、枇杷葉,益氣生津止渴;D20黨參、D22沙參,補氣生津;D5阿膠、血余炭、龜甲,滋陰補血、活血化瘀;D10大棗、生姜,健脾和胃,體現了扶正固本、調補脾腎的治療思路。D8琥珀、生地黃、當歸,清熱涼血止血;D9滑石、海金沙,清熱利濕;D11小薊、甘草、生地黃,清熱涼血,體現了濕熱在CKD致病過程中的重要作用。D16茯神、黃連,清心安神,可視為腎病病久不愈累及于心的治未病思想。

從上述特點總結明清時期各醫家治療CKD的思路,首先是治病求本,扶正為要。CKD病程長、病情反復,脾腎虛損的基礎病機貫穿整個病情。因而,治病求本的關鍵即補益脾腎,填精固元。其次是針對兼證,對癥治療。CKD臨床表現為虛實夾雜,最常見病理產物以濕熱、水飲為主,進一步影響氣血運行,導致氣滯、血瘀等病機改變,隨證治以清熱解毒、滲利水道、祛濕化濁、補氣行氣、活血化瘀、解表祛風、溫陽利水等。本研究基于明清各醫家醫案用藥配伍規律的歸納分析,可為臨床遣方用藥和中藥新藥研發提供參考依據。此外,本研究未對藥物劑量、舌象、脈象進行統計分析,且古籍醫案證候分型存在主觀判斷因素,有一定局限性。

利益沖突聲明:無。