《Ⅰ-Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后中醫干預指南》解讀及病例分享

丁亞叢 楊宇飛 王萌萌 唐 末 王妍松 何 斌

(1 中國中醫科學院西苑醫院,北京,100091; 2 北京大學腫瘤醫院,北京,100142; 3 北京中醫藥大學,北京,100029)

2021年由中國中西醫學會發布《結腸癌和直腸癌專家共識》,該共識由中國中醫科學院西苑醫院楊宇飛教授及北京大學腫瘤醫院季加孚院長作為專家組組長制定。與此同時,為了細化結直腸癌不同治療階段的診治方案,2家醫院再次組建了一支中醫醫師、中西醫結合醫師、西醫醫師、循證醫學專家團隊,專門針對Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后抗復發轉移階段進行規范。本指南通過征集臨床問題并進行文獻檢索,經過2年最終完成了《Ⅰ-Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后中醫干預指南》(以下簡稱指南)[1],該指南于2022年7月29日在中華中醫藥學會發布,并于2023年2月16日在《中國實驗方劑學雜志》發表。

本指南適用于Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后患者,目標人群為各等級醫院腫瘤科專業的中醫或中西醫結合執業醫師及經過中醫培訓的西醫臨床執業醫師,相關的護理人員和藥師也可參考使用。本指南聲明在制定過程未接受來自各類商業機構的資助,全部成員不存在利益沖突。

1 指南制定意義

據國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer,IARC)報道,2020年全球結直腸癌新發病例達193萬例,死亡病例達93萬例,其發病率及死亡率分別位居全球第3位和第2位[2],且研究表明結直腸癌的發病呈年輕化趨勢[3]。2020年美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南Ⅰ～Ⅲ期(早中期)結直腸癌患者五年生存率達70%以上[4]。一項有關真實世界研究結果表明:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌五年生存率分別81.2%、71.7%、58.4%[5],但仍有30%～50%患者出現復發轉移[4-6]。西醫常規治療的難點在臨床診療過程中日益凸顯[7],且西醫推薦早中期西醫常規治療后的患者治療原則為單純定期隨訪[8]。中醫藥治療惡性腫瘤是我國的特色,中醫辨證論治能夠降低結直腸癌術后復發轉移的風險,中藥是結直腸癌患者術后復發轉移的獨立保護因素。研究發現,與未服用中藥的Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌比較,服用1年以上中藥可以降低10%復發轉移率[9]。

傳統的中醫藥側重于防止復發及減輕癥狀,以其整體調節和辨證論治的優勢逐漸引起關注。但由于缺乏統一的診斷標準及評價方法,研究成果難以得到西醫同行認可。中醫需要形成中西醫結合專家共識或指南,提高中醫、中西醫結合領域疾病的診治能力和水平。同時,將中醫院成熟的結直腸癌中成藥使用指南和中西醫結合方案向西醫綜合醫院推廣,提高其應用的規范性,在降低術后轉移復發率方面發揮中西醫結合優勢,提高對中醫藥的認可度,豐富西醫綜合醫院結直腸癌的內科干預手段,提高疾病干預的臨床療效。

2 指南制定方法

2020年12月27日由世界中醫藥學會聯合會腫瘤康復年會成立了本指南起草工作組,工作組成員涵蓋腫瘤內科、腫瘤外科、循證醫學等領域。本指南制定過程中嚴格按照國內外權威機構關于標準(指南/專家共識)的制定流程及規范,證據來源于國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)、中國生物醫學文獻服務系統以及MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library等國外數據庫,檢索的研究類型主要為系統綜述/Meta分析、隨機對照試驗、隊列研究。根據患者、干預、比較、結局(Patient,Intervention,Comparison,Outcome,PICO)原則確定檢索策略。臨床方向確定疾病和藥物的檢索詞,方法學方向確定研究類型的檢索詞。由2位人員獨立根據納入排除標準進行篩選,對篩選結果進行核對,若存在分歧,討論確定,討論后仍然不一致,由專家裁決。最終仍由2位人員對篩選合格的文獻進行信息提取,提取內容主要包括:研究者的基本信息(第一作者、發表年份等)、研究對象的基本特征(性別、年齡、病程等)、干預措施和對照措施的基本信息、結局指標和結果測量數據、風險偏移評價的主要因素等,然后在信息提取表的基礎上進行證據分級。證據分級標準參考劉建平教授在《基于證據體的中醫藥臨床證據分級標準建議》[10]《中醫藥真實世界研究證據的構成及分級標準建議》[11]中提出中醫藥證據體的構成及證據分級的建議,分級越低代表文獻的質量越高。見表1。

表1 中醫藥臨床研究證據的分級標準

本指南除檢索了中醫湯藥以外,還檢索了中成藥及靜脈點注藥。以國家醫療保障局頒發的《國家基本醫療保險、工商保險、生育保險藥品目錄(2022.01)》醫保目錄中成藥名單為準,檢索到31種可以在結直腸臨床中應用的中成藥及靜脈點注藥。

3 指南中醫內容解讀

3.1 注重本虛標實的核心病機 中醫學將結直腸癌歸為“腸覃”“癥瘕”“腸積”等范疇[12],認為其是由于寒、濕、瘀、毒等因素瘀積致臟腑功能紊亂、氣血陰陽失調而引起的證候[13]。專家團隊認為,其病位在腸,與脾、肝、腎密切相關。大腸為六腑之一,以通為用、以降為順,瀉而不藏。脾為后天之本,氣血生化之源,腎為先天之本,脾虛失運痰濕內生,積于腸道,腎虛溫化無力,久而久之痰濕瘀阻脈絡,形成寒凝、瘀血、濕熱致癌毒。因此結直腸癌的核心病機為本虛標實、虛實夾雜。本虛主要為脾虛、腎虛,其中脾虛為主,標實為濕、瘀,濕邪易寒化及熱化而致病。局部絡脈閉阻,痰、濕、瘀、毒阻于腸腑。結直腸癌患者在起病、病情發展及轉歸過程中始終處于正邪相爭的矛盾體中,起病初期,正氣尚盛,邪氣尚弱,患者臨床癥狀不明顯,往往容易忽視,然而隨著病情進展,正氣逐漸虧虛,邪氣強盛,患者臨床癥狀明顯,一般已屬疾病中晚期,也是臨床最常見的疾病狀態[14]。

3.2 中醫診斷要點及辨證分型 指南制定專家團隊參照《中醫診斷學》[15]《臨床中醫內科學》[16]《實用中西醫結合腫瘤內科學》[17]《24個專業105個病種中醫診療方案》[18]《中醫內科學》[19]等教材,將結直腸癌診斷為“腸癌,類似于“腸蕈”“五積”“癥瘕”“積聚”等發生于腸道的癌癥類疾病。臨床主要表現為大便習慣改變,糞便帶血、黏液或便血,常有持續性腹部不適、里急后重、隱痛、腹部或直腸觸及包塊,原因不明的消瘦、乏力等癥狀。

根據中醫病機,專家團隊多次商討最終達成共識,分為本虛及標實兩大類,本虛辨證從脾、腎、肝3臟出發,分為肝脾不調證、脾虛氣滯證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證等5種證型。肝脾不調以脅脹痛、腹脹、情緒抑郁,便溏不爽為辨證要點;脾虛氣滯證以胃脘、脅肋脹滿疼痛、噯氣、呃逆等為辨證要點;脾腎陽虛證以畏冷肢涼、面色白光白、腰酸、腹部冷痛、久瀉久痢或完谷不化等為辨證要點;肝腎陰虛證以眩暈耳鳴、腰酸痛、多夢遺精、急躁易怒等為辨證要點;氣血兩虛證以神疲乏力、氣短懶言、面色白光白、便不成形或有肛脫下墜等為辨證要點。標實分為痰濕瘀滯證、余毒未清證2種證型,其中痰濕瘀滯證以胸悶脘痞、大便黏滯或固定痛處等為辨證要點。指南強調患者標實表現時,若無痰濕瘀滯證,即可辨其伴有余毒未清。該指南除了對以上主要癥狀作為辨證要點之外,還總結了舌苔脈象等要點,通過四診合參更準確地辨證。

3.3 采用以辨證論治湯藥為主的多種治療手段 研究表明,口服中藥時長達1年以上可降低復發轉移率10%[9],因此專家團隊建議Ⅰ～Ⅲ期腸癌患者至少連續服用1年以上,以更好地達到臨床治愈。指南專家組通過檢索高質量文獻,發現在國家中醫藥管理局制定的《24個專業105個病種中醫診療方案》中的結直腸癌中醫辨證方案的基礎上達成共識:肝脾不調證推薦六君安胃湯,脾虛氣滯證給予六君安胃湯和逍遙散,脾腎陽虛證給予芪菟二至湯,肝腎陰虛證以六味地黃湯為基礎方,氣血兩虛證首推八珍湯[20-22]。痰濕瘀滯證可在辨證論治基礎上酌加祛濕化痰、活血化瘀等中藥。余毒未清者可加清熱解毒藥,如白花蛇舌草、半枝蓮等。

專家團隊認為除以上辨證論治湯藥以外,還可以采用中醫非藥物療法,包括:針灸、五行音樂療法、中醫食療、中醫導引(八段錦、五禽戲、太極、易筋經等)等。慎用按摩、拔罐療法和與光、磁、電相結合的其他中醫療法,若使用則建議在中醫腫瘤專科醫師的指導下進行。

4 指南推薦意見及其相關內容

2020年9月,為了解臨床醫師、護士及患者等對中醫診療早中期結直腸癌所關心的臨床問題,為后續指南制定及優化中國早中期結直腸癌治療模式提供數據基礎,指南工作組發起了一項針對“Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌中醫診療指南”的臨床問題調研。于同年12月指南工作組成員通過對診療結直腸癌擁有豐富經驗的專家進行訪談的形式初步擬定了7個臨床問題,最終指南工作組通過兩輪德爾菲法廣泛征求全國各地的醫護專家、藥學專家、方法學專家、患者等確定并形成5條推薦意見,現就該指南所有推薦意見進行解讀,以指導臨床醫師開展相關工作:

臨床問題1:Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后中醫干預后療效評價指標有哪些?

推薦意見:通過將Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后文獻匯總得出中醫干預后療效評價指標為復發轉移率、無病生存期、生命質量、中醫癥狀評分(Ⅳ級證據)。推薦強度:弱推薦。

臨床問題2:在Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后,與西醫常規隨訪比較,中醫藥干預對于降低復發轉移率是否具有優勢?

推薦意見:從辨證論治湯藥來看,現有證據表明在Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后,個體化辨證論治湯藥脾虛證以四君子湯為主、腎虛證以六味地黃湯為主,服用1年以上,5年復發轉移率降低10.5%,與西醫常規隨訪比較,在降低復發轉移率方面具有優勢(Ⅱ級證據)[10]。推薦強度:弱推薦。

從口服中成藥及中藥注射劑來看,符合在Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后,與西醫常規隨訪比較,在降低復發轉移率方面具有優勢,有明確證據支持并納入國家醫保的中成藥有復方斑蝥膠囊,服用半年以上,隨訪36.5個月后復發轉移率降低10%(Ⅱ級證據)[23]。推薦強度:弱推薦。

臨床問題3:在Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后,與西醫常規隨訪比較,西醫常規隨訪加中醫藥干預對于改善生命質量是否具有優勢?

癌癥治療功能評定-結直腸(Functional Assessment of Cancer Therapy-Colorectal,FACT-C)。推薦意見:從辨證論治湯藥來看,Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后,與西醫常規隨訪比較,西醫常規隨訪加以溫陽通下、扶正健脾為治法的辨證論治湯藥干預對于改善患者生命質量具有優勢,主要體現在中醫癥狀評分、Karnofsky功能狀態評分及癌癥治療功能評定-結直腸(Functional Assessment of Cancer Therapy-Colorectal,FACT-C)量表方面(Ⅱ級證據)。推薦強度:弱推薦。

經過檢索,符合以上條件且具有明確證據支持并納入國家醫保的中成藥有復方斑蝥膠囊,主要體現在歐洲腫瘤研究治療組織主要生命質量量表-30項(30-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire,EORTCQLQ-C30)方面(Ⅱ級證據)[23]。推薦強度:弱推薦。

臨床問題4:在Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后,與西醫常規隨訪比較,哪個時間點進行中醫藥干預效果最好?

推薦意見:未檢索出專門針對Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后中醫藥干預效果最佳時間點的相關文獻,故無臨床研究來提供指南證據,因此通過專家討論形成專家共識,建議根治術后應立即開始服用中藥,盡早開始進行辨證論治湯藥、中成藥及中藥注射劑干預(Ⅳ級證據)。推薦強度:弱推薦。

臨床問題5:在Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后,與西醫常規隨訪比較,中醫藥干預多長時間效果最好?

推薦意見:現有證據表明Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后,與西醫常規隨訪比較,2年內服藥時間達18個月以上患者的復發轉移風險明顯低于服藥時間小于18個月的患者。目前僅檢索到一項隊列研究支持以上結論,需更多的臨床研究來提供指南證據(Ⅲ級證據)[24]。推薦強度:弱推薦。

5 基于真實病歷的臨床問題形成過程

5.1 臨床典型病例1 某,女,69歲,Ⅲb期回盲部結腸惡性腫瘤。2015年11月23日初診。主訴:回盲部腺癌術后化療后15 d,腹脹滿3個月。現病史:2015年10月行右半結腸切除術,病理檢查:結腸潰瘍型中分化腺癌,大小2 cm×3 cm,腫瘤浸透腸壁深肌層,至漿膜下層脂肪組織,未見明確脈管癌栓,遠、近切緣未見癌細胞,淋巴結轉移1/14,周圍腸管可見管狀腺瘤,免疫組織化學:MLH1(+),MSH2(+),MSH6(+),PMS2(+)。時有呃逆,納差寐可,食冷后難消化,腹脹滿,眼睛干澀,時有腰部酸疼,大便成形質黏,先干后稀,1～2次/d,夜尿2～3次,夜間口干口渴。舌暗淡,苔膩略黃,脈弦滑。中醫診斷:腸癌。辨證:肝脾不調、痰瘀內阻。治以疏肝健脾,消痰化瘀。方選六君安胃湯加減,處方:黨參10 g、防風6 g、生黃芪15 g、酸棗仁15 g、茯苓10 g、炙甘草6 g、炒白術10 g、雞內金15 g、炒神曲10 g、炒谷芽10 g、炒麥芽10 g、砂仁(后下)6 g、木香6 g、法半夏6 g、陳皮6 g、太子參15 g、三七粉(沖服)3 g、白芍10 g、桂枝6 g、女貞子10 g、墨旱蓮10 g。30劑,每日1劑,水煎取汁100 mL,分早晚溫服。

2診:2016年7月11日,患者訴呃逆及腹脹較前明顯緩解,自覺排氣不暢及背部畏風,偶有口干口苦,偶腹痛,納寐可,大便成形不黏,1次/d,夜尿1次,腿略軟。舌淡,邊有齒痕,苔少,脈弦。治以疏肝益腎,化瘀散結。以上方加柴胡6 g、延胡索15 g、川楝子6 g。30劑,煎服法同前。

3診:2016年9月22日,患者訴呃逆腹痛明顯好轉,夜間口干口苦加重10 d,舌灼痛,咽部不適,背部畏風消失,納可寐一般,大便成形,先干后稀,1～2次/d,夜尿1次,腿軟,右側水腫2個月,記憶力下降。舌紅苔黃脈弦。治以疏肝補腎,祛瘀化痰。用2診方去雞內金,加佛手10 g、香櫞10 g、蛇六谷15 g等以疏肝理氣、散結消瘀。30劑,煎服法同前。

小結:2015年11月至2016年6月行8周期XELOX化療。從第1周期化療開始以健脾補腎為基本辨證思路,與四君子湯+六味地黃湯加減(協定方1+2)。2016年7月至今處于抗轉移復發期,每3個月于楊宇飛教授門診調整處方,目前根治術后7年4月,無復發轉移。

5.2 臨床問題形成 以上是結腸癌典型的臨床病例,臨床分期為Ⅲ期患者,西醫指南推薦Ⅱ期高危[25](可見脈管癌栓及神經侵犯)及Ⅲ期患者根治術后西醫常規治療為聯合化療方案(CapeOx/XELOX/mFOLFOX6),且指南推薦Ⅱ-Ⅲ期術后隨訪為3年內每3個月1次,4～5年每6個月1次,5年后每年1次。患者經過治療后術后超過5年仍未復發轉移。對比臨床上部分5年內復發病例特征,最終產生以下2個臨床問題。1)在Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后,與西醫常規隨訪比較,中醫藥干預多長時間效果最好?2)針對Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌術后患者,中醫介入的最佳時機?經過專家團隊的兩輪投票決定將問題1納入本指南需要解決的臨床問題。

5.3 證據描述及推薦意見的形成 針對以上臨床問題,由2位研究員分別獨立進行文獻篩選,以質量較高的隨機雙盲試驗及隊列研究為主,經過檢索,最終有1項隊列研究符合[24],通過隊列研究專用NOS量表(https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp)評分為8分,為高質量隊列研究。其分析評價中醫藥干預下減少Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌術后復發轉移的200例患者,中西醫、西醫隊列各100例,2組最終分別納入94例、92例。以服用中藥是否超過3個月劃分中西醫隊列及西醫隊列,中位隨訪時間為50.8個月(47.3～56.6個月)。結果顯示:術后2年內服藥時間達18個月以上患者的復發轉移風險明顯低于服藥時間小于18個月的患者,差異有統計學意義(P<0.05,HR=0.126,95%CI為0.017～0.925),術后3年內服藥時間達18個月以上患者的復發轉移風險明顯低于服藥時間小于18個月的患者,差異有統計學意義(P<0.05,HR=0.146,95%CI為0.035～0.611)。2組HR值比較,術后2年內服藥達18個月HR值更小,術后2年內服藥時間達到18個月以上對減少復發轉移、延長無瘤生存時間更有保護作用。

最終形成推薦意見為:Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌西醫常規治療后,與西醫常規隨訪比較,2年內服藥時間達18個月以上患者的復發轉移風險明顯低于服藥時間小于18個月的患者。但因僅檢索到一項研究支持以上結論,因此需要更多的臨床研究來提供指南證據,故作為弱推薦。

6 小結

本指南是國內首個針對結直腸癌病種在抗復發轉移階段的指導性文件,Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌患者西醫常規治療后隨訪期處于治療空白期,中醫藥對降低復發轉移率起到關鍵作用。本指南從中醫角度對Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌診療進行規范,制定過程接受循證專家監督及指導,從科學性及嚴謹性嚴格把握中醫病機、辨證論治、治則治法、遣方用藥的準確性。但在制定本指南的過程中發現可支撐文獻數量較少,且嚴重缺乏高質量文獻,治療方藥相對單一,國家醫保內的中成藥在早中期階段的臨床研究極少。因此,臨床中醫、中西醫專家需要加強與方法學專家的緊密合作,設計嚴謹的科研方法,提高臨床研究的質量;同時呼吁加強中成藥的臨床試驗,為中成藥在早中期的臨床應用提供循證醫學證據。除此之外,還應加大本指南的宣講力度,借助中華中醫藥學會指南宣講活動,促進本指南的推廣及應用。

利益沖突聲明:無。