激素性股骨頭壞死發病機制的研究進展

成衍男 潘振宇

糖皮質激素(GCs)在臨床上使用十分廣泛,由此誘發的激素性股骨頭壞死(GA-ONFH)的發病率逐年上升,發病年齡亦日趨年輕。國內每年報告新發病例在100～200萬[1]。多數病人罹患后會在2～3年內股骨頭塌陷,隨后髖關節發生骨性關節炎。大部分病人最終只能選擇關節置換。GCs引起 GA-ONFH的發病機制可能與骨髓間充質干細胞(BMSCs)成脂/成骨分化異常、氧化應激、細胞凋亡與自噬、炎癥和免疫、外泌體調控、及非編碼RNA的異常表達等因素相關。本文主要圍繞GA-ONFH致病機制進行綜述。

一、BMSCs成脂/成骨失衡

BMSCs是一種具有自我更新和多能分化潛力的細胞,它們能夠分化為多種不同類型的細胞,包括成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞等。長期大劑量使用糖皮質激素可能會破壞BMSCs成骨和成脂分化的平衡,影響骨修復能力,增加髓內脂肪的堆積。有研究說明,從皮質醇誘導的股骨頭壞死病人體內提取的BMSCs的細胞增殖能力及成骨分化能力顯著下降。體外皮質類固醇誘導的BMSCs中脂肪細胞數量增加,脂肪特異性基因表達增強,但成骨基因表達降低[2]。GCs通過糖皮質激素受體(GR),激活Wnt/β-catenin、TGF-β/BMP、Notch等信號通路調控BMSCs成脂或成骨分化[3]。此外,GCs可以正向或負向調節多種轉錄因子(Runx2、PPARγ、C/EBP、TAZ)。有研究發現,GCs上調BMSCs中C/EBPα的表達促進成脂分化是通過抑制組蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)來實現的[4]。HDAC3表達降低激活了BMSCs中啟動子區域中PPARγ的組蛋白H27K1乙酰化水平,這一過程最終導致BMSCs成脂分化增強。

二、氧化應激及活性氧機制

GCs在正常生理水平下對于發育、代謝、成骨細胞分化和骨形成至關重要。……