老年高血壓人群身高與新發(fā)腦梗死關(guān)系

郭曉斌 劉蘋 楊浩輝 趙景 闞春娜 翟婧秀 于文霞 趙楚敏 劉志偉

唐山市第二醫(yī)院1內(nèi)科，4解剖實(shí)驗(yàn)室（河北唐山 063000）；2開灤總醫(yī)院營養(yǎng)科（河北唐山 063000）；3唐山市灤南縣醫(yī)院檢驗(yàn)科（河北灤南 063500）

我國在全球范圍內(nèi)已成為腦卒中終身風(fēng)險(xiǎn)最高和疾病負(fù)擔(dān)最重的國家［1］，腦卒中以其高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率給社會(huì)、家庭和患者帶來沉重的負(fù)擔(dān)。腦梗死占全部腦卒中的比例約為70%，在腦梗死眾多危險(xiǎn)因素中，年齡和高血壓是最重要的危險(xiǎn)因素。我國早已步入老齡社會(huì)［2］，老年高血壓群體腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。目前對(duì)腦梗死預(yù)防的研究多集中于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，然而在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，即使主要危險(xiǎn)因素已得到很好的控制，部分患者的心腦血管事件仍未能避免，這促使國內(nèi)外學(xué)者開展對(duì)非傳統(tǒng)心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的研究。

為了降低腦梗死的發(fā)病率和病死率，需要確定脆弱群體來制定預(yù)防策略［3］。身高測量方法簡單、安全，結(jié)果易于獲取，不增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是非常有吸引力的評(píng)估個(gè)體對(duì)疾病易感性的指標(biāo)［4］。身高受遺傳和環(huán)境因素的影響，是成年期的表型之一，研究顯示成年期的身高與腫瘤、高血壓、心血疾病等許多疾病有關(guān)［5］。國外研究發(fā)現(xiàn)在歐美人群中身材矮小與該人群總死亡率和心血管發(fā)病率、死亡率風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)［6-9］，但身高與腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系卻不一致［10-11］。在我國尚缺乏身高與老年高血壓人群腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)數(shù)據(jù)。探討身高與腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，可在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上進(jìn)一步識(shí)別重點(diǎn)人群，加強(qiáng)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)管控，降低發(fā)病率。因此本研究以“開灤研究（ChiCTR-TNRC-11001489）”人群隊(duì)列為基礎(chǔ)探討老年高血壓人群身高與腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系以期回答這一問題。

1 對(duì)象與方法

1.1 觀察對(duì)象自2006-2007 年開始，唐山市開灤集團(tuán)11 家醫(yī)院對(duì)開灤集團(tuán)所屬職工開展健康體檢，復(fù)檢間隔為2 年，我們將首次參與體檢的126 847 名職工作為研究對(duì)象。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65 周歲者；（2）體檢身高值、血壓值及體檢指標(biāo)信息完整記錄者；（3）收縮壓（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg 或正在接受降壓藥物治療者；（4）同意參加開灤研究并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有心肌梗死病史、腦卒中病史者；（2）腫瘤病史者。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫(yī)院及唐山市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 資料收集

1.3.1 數(shù)據(jù)資料及測量方法見本課題組已發(fā)表的文獻(xiàn)［12-13］。高血壓定義［14］：在未使用降壓藥物的情況下，SBP ≥140 mmHg 和（或）DBP ≥90 mmHg，或既往高血壓史目前正在接受藥物降壓治療。體育鍛煉定義為：進(jìn)行體育鍛煉的頻率，每周3 次及以上，每次鍛煉時(shí)間30 min 及以上。吸煙史定義為：每天≥1 支煙，連續(xù)吸煙≥1 年。飲酒史定義為：平均每日飲白酒（酒精含量＞50%）100 mL 以上，持續(xù)≥1 年。

1.3.2 觀察隨訪以首次體檢時(shí)間點(diǎn)為隨訪起點(diǎn)，末次隨訪時(shí)間為2017 年12 月31 日，以腦梗死為終點(diǎn)事件。腦梗死的定義為：隨訪期間觀察對(duì)象出院診斷中首次出現(xiàn)“急性腦梗死”的情況，并有頭CT 或MRI 檢查證實(shí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法健康體檢數(shù)據(jù)專人錄入形成oracle10.2 數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。依據(jù)觀察對(duì)象身高值（cm）進(jìn)行四分位分組，分別為Q1 組（＜161.5 cm）、Q2 組（161.5～166.0 cm）、Q3 組（166.0～170.0 cm）及Q4 組（≥170.0 cm）。正態(tài)性計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素方差分析進(jìn)行各組間比較，方差齊用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊則用Dunnett's T3 檢驗(yàn)；對(duì)于不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布后應(yīng)用方差分析。計(jì)數(shù)資料用 例（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；用壽命表法計(jì)算不同組別終點(diǎn)事件的累積發(fā)生率，并用Log-rank 檢驗(yàn)比較各組累積終點(diǎn)事件發(fā)病率的差異；以腦梗死為因變量，身高為自變量，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析各組終點(diǎn)事件發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%置信區(qū)間（95%CI），均以Q1 組為對(duì)照。模型一為單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型，僅觀察身高對(duì)腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響；模型二為校正性別、年齡、體質(zhì)量后觀察身高對(duì)腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響；模型三為校正性別、年齡、體質(zhì)量及甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、SBP、DBP、空腹血糖（FPG）、超敏反應(yīng)蛋白（hsCRP）、體育鍛煉、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后；模型四為校正上述傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及文化程度、服藥史后觀察身高對(duì)腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況2006-2009年首次參加體檢的開灤集團(tuán)員工合計(jì)126 847例。個(gè)人信息缺失者1 074例，血壓值缺失者872 例，有心肌梗死、腦卒中病史及腫瘤病史者4 721例，無高血壓者62 149例，高血壓病史資料缺失者6 386 例，年齡＜65 歲者41 990 例，首次體檢身高記錄缺失者81 例，最終納入的觀察對(duì)象為9 574 例，其中女性1 187 例，平均年齡（71.6±5.5）歲。服用降壓藥者3 799 例。

2.2 基線資料依據(jù)觀察對(duì)象身高四分位分為4 組，分別為＜161.5 cm（Q1 組）、161.5～166.0 cm（Q2 組）、166.0～170.0 cm（Q3 組）和≥170.0 cm（Q4 組），結(jié)果顯示隨身高的增加，觀察對(duì)象年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、lgTG、HDL-C 呈逐漸降低趨勢；而DBP、吸煙飲酒患者比例呈逐漸升高趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同身高組觀察對(duì)象基線特點(diǎn)Tab.1 Baseline characteristics of participants according to body height levels ±s

表1 不同身高組觀察對(duì)象基線特點(diǎn)Tab.1 Baseline characteristics of participants according to body height levels ±s

注：lgTG，甘油三酯對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換；lghsCRP，超敏反應(yīng)蛋白對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換

特點(diǎn)年齡（歲）男性［ 例（%）］SBP（mmHg）DBP（mmHg）lgTG LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）FBG（mmol/L）BMI（kg/m2）lghsCRP教育程度［ 例（%）］文盲/小學(xué)中學(xué)大專或以上體育鍛煉［ 例（%）］飲酒史［ 例（%）］吸煙史［ 例（%）］服降壓藥物史［ 例（%）］Q1 組（n=2 405）72.0±5.8 1 436（59.7）153.67±17.69 86.83±10.75 0.15±0.24 2.33±1.02 1.64±0.47 5.67±2.01 25.32±3.79 0.20±0.63 Q2 組（n=2 449）72.0±5.6 2 285（93.3）154.35±18.04 87.88±10.69 0.12±0.24 2.39±0.97 1.59±0.45 5.68±1.87 25.29±3.56 0.16±0.64 Q3 組（n=2 457）71.2±5.3 2 412（98.2）153.56±17.53 89.05±10.35 0.12±0.25 2.35±1.07 1.57±0.46 5.72±1.93 25.08±3.53 0.18±0.66 Q4 組（n=2 263）71.0±5.2 2 254（99.6）153.7±17.08 90.01±10.55 0.12±0.23 2.37±1.14 1.57±0.47 5.74±1.95 24.97±3.36 0.18±0.67 P 值＜0.000 1＜0.000 1 0.384＜0.000 1＜0.000 1 0.264＜0.000 1 0.529 0.001 0.260＜0.000 1 686（30.2）1 482（65.2）104（4.6）591（26.8）510（22.0）329（14.2）1 009（42.0）819（36.1）1 363（60.0）88（3.9）619（28.1）855（36.4）489（20.8）947（38.7）691（30.4）1 493（65.8）86（3.8）572（26.4）860（36.7）491（20.9）939（38.2）577（27.7）1421（68.3）82（3.9）561（28.2）814（37.8）445（20.7）904（39.9）0.467＜0.000 1＜0.000 1 0.037

2.3 不同身高組累積腦梗死發(fā)生率在平均（9.3±2.7）年的隨訪期間內(nèi)，共新發(fā)腦梗死885 例，其中男804 例，女81 例。各組腦梗死例數(shù)分別為204、239、259、183 例，對(duì)應(yīng)累積腦梗死發(fā)病率分別為10.3%、12.1%、13.5%、10.4%，Log-rank 檢驗(yàn)顯示，組間累積腦梗死發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。見表2。

表2 身高影響腦梗死發(fā)病率的Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析Tab.2 Cox proportional hazards of different categories of the body height for cerebral infarctio

2.4 影響腦梗死的Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型以腦梗死作為因變量，身高為自變量。（1）用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析各組腦梗死HR值，以Q1組為對(duì)照。模型一為單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型；模型二為校正性別、年齡、體質(zhì)量后；模型三為校正性別、年齡、體質(zhì)量及TG、LDL-C、HDL-C、SBP、DBP、FPG、hsCRP、體育鍛煉、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后；模型四為校正以上傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及文化程度、服藥史等混雜因素后。結(jié)果顯示模型一中Q2、Q3 和Q4 組發(fā)生腦梗死HR值（95%CI）分別為1.17（0.97～1.41）、1.23（1.08～1.56）、0.96（0.79～1.17）；模型二中各組發(fā)生腦梗死HR值（95%CI）分別為0.95（0.78～1.16）、1.00（0.81～1.23）、0.71（0.56～0.90）；模型三中各組發(fā)生腦梗死HR值（95%CI）分別為1.01（0.81～1.24）、1.10（0.89～1.36）、0.76（0.60～0.96）；模型四中各組發(fā)生腦梗死HR值（95%CI）分別為0.98（0.79～1.21）、1.06（0.85～1.33）、0.72（0.56～0.93），見表2。

3 討論

本研究以開灤研究人群為對(duì)象，采取前瞻性隊(duì)列研究方法探討老年高血壓人群身高與新發(fā)腦梗死的關(guān)系。共納入9 574 例老年高血壓患者，依據(jù)身高值進(jìn)行四分位分組，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析身高對(duì)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的影響，研究發(fā)現(xiàn)在平均（9.3 ± 2.7）年的隨訪期間內(nèi)，共新發(fā)腦梗死885例，在模型四中充分校正混雜因素后，與身高最低組（Q1 組，＜161.5 cm）相比，身高最高組（Q4 組，≥170.0 cm）新發(fā)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)降低28%（P=0.011），提示老年高血壓患者身高較高與新發(fā)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

國外的研究普遍認(rèn)為身材矮小與全因死亡及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)［6-9］，新興風(fēng)險(xiǎn)因素協(xié)作研究（Emerging Risk Factors Collaboration，ERFC）結(jié)果顯示，成人身高每增加6.5 cm，冠心病、腦卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)降低6%［6］。一項(xiàng)薈萃分析顯示，在白種人群中，身材矮小的人群全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加35%，心血管疾病死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加55%［8］。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示在亞洲人群中身高與心血管疾病也存在類似的關(guān)聯(lián)［15］。但是身高與腦卒中的關(guān)系數(shù)據(jù)相對(duì)缺乏且不完全統(tǒng)一，NüESCH等［10］研究顯示身高雖然與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，但是與腦卒中并無關(guān)聯(lián)。而最近的孟德爾隨機(jī)化研究則顯示成人身高較高增加心源性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但是降低其他缺血性卒中亞型風(fēng)險(xiǎn)［11］。而在我國身高與腦梗死的關(guān)系尚缺乏詳實(shí)的數(shù)據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)在單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型中，與身高＜161.5 cm（Q1 組）人群相比，身高位于Q2、Q4組的患者腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)雖然有變化，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而身高位于166.0～170.0 cm（Q3 組）的患者腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加23%（P=0.006），這似乎說明身高位于166.0～170.0 cm 時(shí)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)最高，為驗(yàn)證這一結(jié)果，先后建立了3 個(gè)多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型，逐步校正混雜因素對(duì)結(jié)果的影響。首先在模型二中校正了性別、年齡和體質(zhì)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與Q1 組人群相比，Q2 組腦梗死風(fēng)險(xiǎn)減少5%（P=0.618）、Q3 組基本無變化（P=0.992），而Q4 組患者腦梗死風(fēng)險(xiǎn)降低了29%（P=0.004），提示老年高血壓患者身高增加與新發(fā)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。為了進(jìn)一步排除血糖、血脂、血壓等常見心腦血管危險(xiǎn)因素對(duì)結(jié)果的影響，在模型三中進(jìn)一步校正了TG、LDL-C、HDL-C、FPG、SBP、DBP、hsCRP、體育鍛煉［16］、吸煙史、飲酒史等常見的可干預(yù)危險(xiǎn)因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與Q1 組人群相比，Q2 組、Q3 組患者的腦梗死風(fēng)險(xiǎn)分別增加1%（P=0.959）、10%（P=0.404），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Q4 組則降低24%（P=0.02），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有的研究［17］認(rèn)為在中國人群中，身高與收入及文化程度呈正相關(guān)，所以在模型四中繼續(xù)校正了文化程度，同時(shí)考慮到服用降壓藥物可能會(huì)影響腦梗死的發(fā)生，所以一同校正了服用降壓藥的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Q2 組、Q3 組腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與Q1 組人群相比無差異，而Q4 組腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則降低了28%（P=0.011），仍提示身高較高的老年高血壓人群腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。這一結(jié)果與KRIEG 等［9］研究類似，該研究分析了657 310 例出院患者，發(fā)現(xiàn)身材矮小的患者腦卒中發(fā)生率更高。身高主要由遺傳因素決定，受外界環(huán)境影響，血清總膽固醇升高是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［18］，基于英國生物銀行（UK Biobank，UKB）［19］及中國嘉道理生物庫（China Kadoorie Biobank，CKB）［20］的研究認(rèn)為遺傳決定的身高與膽固醇水平的反向關(guān)聯(lián)可以解釋身高與大動(dòng)脈卒中風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)相關(guān)［21］，但是具體機(jī)制仍然不確定。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著身高的降低，年齡、BMI、lgTG 呈逐漸升高趨勢或許也可以解釋本研究人群中身高降低與腦梗死風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。有研究從分子生物學(xué)角度認(rèn)為，身材矮小的人群從骨髓中提取的CD34 陽性細(xì)胞的能力減少，因此血管內(nèi)皮修復(fù)能力較低［22］，故而更容易發(fā)生心腦血管疾病。身高與卒中風(fēng)險(xiǎn)的亞型研究顯示，身高較高的人群總卒中風(fēng)險(xiǎn)較低，但患心房纖顫、心源性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)卻增高［23-25］。本研究僅是發(fā)現(xiàn)身高較高的老年高血壓人群總的腦梗死風(fēng)險(xiǎn)較低，但是無法分析身高與腦梗死亞型的關(guān)系。

本研究的不足之處：（1）為單中心社區(qū)研究，結(jié)果不足以代表所有人群；（2）沒有腦梗死亞型的分析，不能判斷身高與各腦梗死亞型之間的關(guān)系，需要在今后的研究中進(jìn)一步完善。

綜上所述，在開灤研究人群中老年高血壓人群身高較高與新發(fā)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，這提示該人群中身高較低的患者可能是腦梗死更為易感的群體，需要更加注意危險(xiǎn)因素的控制。同時(shí)身高與腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因果關(guān)系的生物學(xué)機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。