早期應用達格列凈在急性心肌梗死急診經皮冠狀動脈介入術后患者中的有效性及安全性

王法斌 孫夢涵 趙強 馬騰 劉俸君 楊大成

濟寧醫學院附屬滕州市中心人民醫院心內科（山東滕州 277500）

急性心肌梗死（AMI）是一種嚴重威脅人們生命健康的心血管疾病，具有較高的病死率。急診經皮冠狀動脈介入（PCI）治療可迅速開通罪犯血管，恢復心肌供血，有效降低AMI 病死率。盡管如此，急診PCI 術后仍有近20%患者發展為心力衰竭（HF）［1］，心肌梗死患者一旦發展為HF，死亡風險增加1.5 倍［2］。而HF 發生的重要病理基礎是心室重構。因此，有效抑制AMI 后心室重構可大大降低HF 發生率，改善AMI 患者預后［3］。目前臨床研究發現血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β-受體阻滯劑聯合治療可有效抑制心肌梗死后心室重構，但仍有20%～30%的心肌梗死患者發生心室重構［4-5］。達格列凈是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑。目前研究［6］發現，達格列凈除具有降糖作用外，還具有滲透性利尿、降壓、抑制心肌纖維化、改善心肌能量代謝、改善心肌穩態等多重作用。DAPA-HF 研究［7］證實，在HF 標準治療基礎上增加達格列凈可有效改善射血分數降低型心力衰竭（HFrEF）患者預后。然而，達格列凈早期應用AMI 急診PCI 術后患者對心室重構及心功能影響相關研究較少，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取滕州市中心人民醫院2020年9 月至2021 年9 月收治的68 例急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）急診PCI 術后患者，STEMI 診斷標準參考第4 版心肌梗死全球統一定義［8］。納入標準：（1）心電圖，心臟超聲確診STEMI，KillipⅠ-Ⅱ級；（2）年齡18～75 歲；（3）從發病到擬行PCI 術時間＜12 h。排除標準：（1）既往心力衰竭及陳舊性心肌梗死病史；（2）嚴重肝腎功能障礙；（3）心臟驟停或心源性休克；（4）對研究藥物過敏者；（5）近期服用達格列凈或隨訪期間停用達格列凈；（6）出院后處方存在除SGLT2i 外的其他降糖藥物；所有參與該研究患者均簽署知情同意書，并通過倫理委員會審批。

1.2 治療方法所有患者入院后均接受急診PCI術，術前給予替格瑞洛180 mg 及阿司匹林腸溶片300 mg 嚼服，局部麻醉（2%利多卡因），右側橈動脈穿刺，成功穿刺后置入6F 動脈鞘管，注入10 mL生理鹽水混合液（含200 μg 硝酸甘油及3 000 IU普通肝素），避免血管痙攣，送入造影導管及導絲進行冠脈造影檢查，根據造影結果制定PCI 方案。兩組患者急診PCI 術后給予抗凝，雙聯抗血小板、調脂、β-受體阻滯、ACEI 類藥物等基礎治療。研究組在基礎治療上，PCI 術后24 h 內加用達格列凈（阿斯利康公司，國藥準字J20170040）治療，初始劑量5 mg，1 次/d，1 周后患者如無不耐受調整劑量為10 mg，1 次/d。出院后1、6 個月門診或電話隨訪，根據患者情況調整藥物劑量。

1.3 觀察指標應用免疫電化學發光法檢測患者治療前后血清N末端B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）；由專業超聲醫師采用改良Simpson 法應用彩色多普勒心臟超聲（ACUSON X150）檢查患者治療前后左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）；治療6 個月后統計心室重構（LVEDV 增高達到20%診斷為心室重構［9］）發生率、心力衰竭發生率及再住院率；觀察藥物不良反應（癥狀性低血壓、低血糖、腎功能不全、尿路感染、血管神經性水腫）發生率。

1.4 統計學方法采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布以均數±標準差表示，方差齊時兩組均數比較采用t檢驗，偏態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示；計數資料以 例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；Log-rank 檢驗比較兩組心力衰竭及再住院發生率。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組患者治療前年齡、性別、體質量指數（BMI）等指標差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups 例（%）

2.2 兩組NT-proBNP及心臟超聲指標比較兩組患者治療前NT-proBNP、LVEF、LVEDV 及LVESV比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后1、6 個月后兩組NT-proBNP 較前均降低（P＜0.05）、LVEF 較前均提高（P＜0.05）；治療1、6 個月后，與對照組相比，研究組NT-proBNP、LVEF、LVEDV 及LVESV 等指標改善更明顯（P＜0.05）。組內比較，相比治療1 個月后，6 個月后上述指標改善更明顯（P＜0.05），見表2；治療6 個月后，研究組患者心室重構比例少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者NT-proBNP 與心臟超聲指標比較Tab.2 Comparision of NT-proBNP and cardiac ultrasound indexes between the two groups ±s

表2 兩組患者NT-proBNP 與心臟超聲指標比較Tab.2 Comparision of NT-proBNP and cardiac ultrasound indexes between the two groups ±s

注：與組內治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別研究組對照組t 值P 值組別研究組對照組t 值P 值NT-proBNP（pg/mL）治療前1 084.7±107.6 1 105.2±115.5 1.078 0.294 LVEDV（mL）治療前108.7±13.5 109.5±14.3-0.781 0.632治療后1 個月421.8±63.4*#487.5±74.8*-2.76 0.021治療后6 個月221.5±38.7*#279.6±40.6*-3.24＜0.01治療后1 個月55.6±7.3*#52.4±6.9*2.234 0.031治療后6 個月58.7±8.2*#55.1±6.9*3.013 0.015治療后1 個月128.6±16.3*#139.4±15.5*-2.456 0.032治療后6 個月110.6±12.7#124.3±14.2*-3.197 0.012 LVEF（%）治療前48.9±6.8 49.1±7.1-1.878 0.273 LVESV（mL）治療前53.5±3.6 52.8±3.3 0.523 0.675治療后1 個月56.4±3.2*#59.8±3.9*-2.732＜0.01治療后6 個月53.8±3.7#56.8±4.1*-2.216 0.012

表3 兩組患者心室重構發生率比較Tab.3 Comparison of the incidence of ventricular remodeling between the two groups 例（%）

2.3 兩組患者心力衰竭、再住院及不良反應發生情況比較兩組患者治療6 個月后，相比對照組，研究組患者心力衰竭發生率更低（P＜0.05）。與對照組相比，研究組再住院率有所降低，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。在藥物導致的總不良反應發生率兩組差異無統計學意義（χ2=0.745，P=0.386），見表5。

表4 兩組患者心力衰竭發生率及再住院率比較Tab.4 Comparison of heart failure incidence and rehospitalization rate between the two groups 例（%）

表5 兩組患者不良發生發生率比較Tab.5 Comparison of adverse events between the two groups 例（%）

3 討論

盡管急診介入治療可有效降低AMI 患者死亡風險，可使住院期間病死率降至4%～6%，但多數患者遠期仍有較高的HF 發生率［10］。目前研究證實心室重構和神經內分泌過度激活是心肌梗死后HF 發生發展的主要原因［11］。因此，有效抑制心室重構可降低AMI 后HF 發生率，改善心肌梗死患者預后。目前臨床指南要求，對于所有AMI 患者如無禁忌均應盡早使用ACEI/ARB、β-受體阻滯劑減少心室重構，預防或延緩HF 的發展，降低死亡風險［12-13］。

達格列凈不僅有降糖作用，同時對心肌細胞也有保護作用，可有效預防和降低HF 患者的心血管死亡風險［14］。現已成為治療HFrEF 的一線用藥。目前研究證實達格列凈對HFrEF 的獲益主要是通過減少容量負荷及改善血液動力學效應等非降糖機制［15］。此外，在DECLARE 研究［16］中發現，2 型糖尿合并心肌梗死病史患者作為MACE 和心血管死亡/HF 再住院的高風險人群，達格列凈可顯著降低兩種復合終點事件的風險。但目前在我國，達格列凈早期應用于AMI 急診PCI 術后患者的相關研究仍較少。ANDREADOU 等［17］曾在動物心肌梗死實驗中證實，預先給予SGLT-2 抑制劑處理，可通過上調心肌STAT3 表達水平，降低IL-6 水平，從而起到抗心肌細胞凋亡、抗炎、抗心肌氧化等作用。此外，在心肌缺血模型中達格列凈預處理可以通過巨噬細胞活化來抑制成纖維細胞的分化，進而減少膠原蛋白的合成，從而阻止心臟功能的惡化［18-19］。本研究旨在AMI 急診PCI 術后早期應用達格列凈減少心室重構及HF 發生率，提高患者生活質量。國內近期一項回顧性研究［20］顯示，達格列凈可作為一項獨立的保護因素減少AMI 患者PCI術后MACE事件發生率。眾所周知，NT-proBNP和LVEF 作為臨床評估心功能常用指標，與AMI患者心血管預后密切相關。趙艷軍等［21］的一項回顧性研究顯示，NT-proBNP 越高，LVEF 越低，心肌梗死患者28 d 死亡風險越高。在本研究中我們發現，在治療后1 個月和6 個月觀察患者NT-proBNP及LVEF 變化，與對照組相比較，研究組患者NTproBNP 均更低，LVEF 均更高，這也說明達格列凈不僅可改善心肌梗死患者早期預后，對中長期預后也有明顯改善。對于達格列凈能取得這一效果。目前研究［22］認為其可能機制是SGLT2 抑制劑通過提高葡萄糖及脂肪酸的氧化率，增加心臟酮酸的氧化產生更多的ATP，進而提高心肌能量代謝率來改善LVEF，但這一結果的具體機制仍需要進一步探究。本研究在結果顯示，1 個月時，兩組患者LVEDV 和LVESV 較治療前均有所增加，與研究組相比較，對照組LVEDV 和LVESV 增加更明顯，說明達格列凈可抑制心肌梗死后早期心室重構。本研究結果與LEE 等［23］在動物實驗中證實SGLT-2 抑制劑早期應用可減少缺血性心肌損傷后左室重構和纖維化區域的擴大相似。同時我們研究發現，在治療6 個月時，與治療1 個月時相比，兩組患者LVEDV 和LVESV 均有所降低，與對照組相比較，研究組兩指標改善更加明顯。這與LIU等［24］證實達格列凈可預防AMI 患者心室中晚期心室重構的結果一致。從本研究結果不難看出，達格列凈早期應用不僅可以抑制心肌梗死后早期心室重構，同時對中晚期心室重構也有明顯抑制作用。經過6 個月治療我們發現，與對照組比較，雖然研究組心力衰竭發生率明顯降低，但研究組再住院率較對照組無見明顯下降趨勢，這一結果與既往研究［25］并不完全一致，可能與隨訪時間相對較短有關。除此之外，在不良反應方面我們發現，雖然研究組不良反應總的發生率較對照組有增高的趨勢，這可能與本研究觀察時間相對較短、樣本量較少有關，但差異無統計學意義（P＞0.05）。該研究結果與DAPA-HF 研究［26］對達格列凈安全性分析結果相一致，這也說明達格列凈早期應用AMI 急診PCI 術后患者具有良好的安全性。

綜上所述，達格列凈早期應用可有效減少AMI 急診PCI 術后患者心室重構，改善心功能，且安全性相對較好。這為達格列凈在AMI 患者中早期應用提供的一定的臨床依據，但本研究樣本量偏小，觀察指標相對較少，隨訪時間較短。研究對象為Killip Ⅰ-Ⅱ級AMI 患者，心功能相對較好，缺乏Killip Ⅲ-Ⅳ級患者。研究結論仍需要更大規模的臨床研究長期隨訪進一步證實其早期應用的有效性及安全性。