計算機與藥物碰撞出生命科學的新生機
——記上海科技大學免疫化學研究所研究員白芳

鄭 心 李 雙

白芳

見到上海科技大學免疫化學研究所研究員白芳時，她剛剛從新冠病毒的侵擾中恢復，雖然嗓音還有些沙啞，但她十分清楚自己的科研使命，早早便恢復了工作：指導學生、分析數據、確立下一階段的研究目標……作為上海科技大學生命科學與技術學院助理教授、信息科學與技術學院特聘教授及美國萊斯大學訪問教授，她擔負著多個院系的科研、教學或服務任務，把井井有條的科研日常當成了自己生活的主旋律。聽著她對計算機輔助藥物設計領域滿懷激情的介紹，仿佛科研一線的工作場景正在眼前徐徐展開……

木鐸金聲樹風骨

據白芳介紹，計算機輔助藥物設計的發展階段起始于20世紀60年代，最初是由美國的科溫·漢施（Corwin Hansch）教授提出的定量構效分析方法。而到了21世紀初，基因組學、蛋白質組學、生物信息學的發展提供了大量潛在的疾病靶標，藥物設計正式進入生物學驅動的后基因組時代。2010年以來，系統生物學得到迅速發展，這進一步啟發了網絡藥理學、系統藥理學等新概念的誕生，為復雜疾病的精準治療帶來了希望。而白芳便是在這個時候正式投身入這一研究領域的。

可以說，白芳是幸運的。生而逢時，科技的飛速發展為她及其他生命科學領域的相關從業者提供了大有可為的廣闊天地，特別是人工智能技術的興起，為藥物研發領域帶來了前所未有的契機。藥物研發工作從始至終都是一個高投入、高風險卻低產出的行業。一款可以推及千家萬戶的新藥，其開發時間就算保守估計也需要10年以上，投資成本更是難計其數。不過也正是這種局面賦予了白芳不懈探索與拼搏的動力，進而得以形成了自己的科研責任觀——勤樸忠誠、持之以恒。

在與白芳的交流中，聽到最多的話是“時間不夠用，技術發展太快”，這是她迫切工作的原動力所在，也是她潛心科研工作的生動反映。在多年的求學與工作中，她一直恪守初心，將加速藥物研發效率、提高成功率與可靠性奉為圭臬，目前已在蛋白質-蛋白質互作預測與調控研究，新分子實體藥物（靶蛋白降解劑小分子，如PROTAC分子等）的設計與藥效預測方面多有成績，在《美國科學院院報》（PNAS）、《自然·通訊》（Nature Communications）、《核酸研究》（Nucleic Acids Research）、《化學科學》（Chemical Science）等學術期刊上以通訊作者或者第一作者等身份發表學術論文50余篇。而更難能可貴的是她的謙遜與清醒：“做人做事做學問，是有順序的。這是我的恩師蔣華良院士教誨我的道理，這讓我受益匪淺，因此我的進步大半要歸功于他。我遇到了一名好老師，一名循循善誘的人生領路人。”

蔣華良院士留給世人最后的定格是抗新冠病毒候選新藥VV116會議，這位堅守到最后一刻的科學巨匠對白芳的影響極為深遠——不僅在她初出茅廬時為她指明前路，更在她失意沮喪之時以孜孜教誨激發其研究動力，這些令她終生受益的木鐸金聲讓白芳在導師故去后產生了“背后少了一道堅實支撐力量”的缺失感。但哀慟無用，唯有向前，對老師最好的回報方式就是接過科研的“接力棒”，讓前人的風骨繼續流傳在后人心中。于是，她盡快調整，重新起航，全力投入到人工智能與藥物研發領域的技術攻關和藥物研發應用中，這正是老師生前極其看重的方向。

“藥效不足是藥物臨床研究中失敗的主要原因之一，而往往藥物體內的藥效與藥物-靶標結合動力學而非結合親和力相關，但尚無有效的方法可快速且精準地計算。”攻讀博士學位時，白芳便針對這一難題開展攻關，她結合蛋白質折疊能量全景圖理論與化學反應過渡態理論，發展了準確預測藥物-靶標結合熱力學與動力學性質的新方法。這一方法的主要計算模塊——iFitDock此后也被華為云大規模篩選平臺引進作為核心模塊組件。利用這一計算方法，她先后與國內多個研究團隊展開緊密合作，成功助力抗阿爾茨海默病（AD）候選藥物氟諾哌齊（DC511020）和靶向DHODH候選抗病毒藥物的研發。相關工作的完成，不僅讓她堅定了以藥物設計為研究領域的決心，也同時讓她的博士后導師、美國科學院院士何塞·N.奧努奇（José N.Onuchic）對其青眼有加，進而邀她赴美開展生物物理博士后的訓練。

在科研上，白芳沒有辜負導師的期望，正在蛻變為一顆冉冉升起的新星，而在教學方面，她加盟上海科技大學后也成為一股中堅教學力量，擔任多門本科與研究生重點交叉前沿課程的任課教師，如“基于AI的藥物設計”“生物醫學統計”“生物統計”“信息學導論”“多尺度成像與結構生物學”等，致力于潛心培養我國下一代生物醫學學科的交叉復合型人才。此外，由于《人工智能與藥物設計》相關書籍國內尚屬空白，她便與國內外領域內的同仁共同努力，編撰了同名專著，有望于今年發售，為領域內學生培養提供重要基礎材料。一朝沐杏雨，一生念師恩。白芳的成長還在繼續，我國計算機輔助藥物設計的未來也同樣方興未艾。

積跬步以至千里

計算機輔助藥物設計是一門多學科交叉的研究領域，須將計算機科學與化學、藥學、生物、數學和物理等多門學科互相融合，建立藥物分子作用機制預測和模擬、藥效評價等計算模型，進而滲透到藥物研發的各個環節。但每每談及自己的跨學科學習經歷，白芳心中總有一塊“陰影”揮之不去——2005年前后，剛進入大連理工大學化學工程與工藝（英語強化）專業就讀的她在化學實驗中接連兩次失敗受挫，這在對自我要求極為嚴格的她而言，成了上帝為其關閉動手實驗之門的“佐證”，讓她沮喪了很久。不過慶幸的是，她很快發現了專屬自己的“明窗”。計算機C語言考試中，她成了班里為數不多的一次通過的學生之一。她沒有罔顧這份天賦，開始在學識的“寬度”上踔厲奮發。“我經常去我們學校計算機專業旁聽專業課，把能聽的都聽完了。加上自學，應該是學完了所有計算機專業的重要課程，我也報考并一次性通過了國家軟件設計師資格證。”而在專業課上，她吃了一塹，也長了智慧，開始越發注重對自身專注力和嚴謹性的訓練與培養。二者雙管齊下，再加之順應時代潮流，她便距離“人工智能+藥物設計”的前沿領域越來越近。

藥物研發領域有一系列瓶頸制約或技術空白，尤其是蛋白質-蛋白質互作體系的調控劑的研發方法、新藥物分子實體靶標嵌合體（PROTACs）分子的理性設計技術等。蛋白質-蛋白質互作界面缺乏成藥性特征位點，一直被認為是不可成藥性靶標，如何預測互作界面、挖掘成藥性位點并設計高活性調控劑是藥物研發領域的極具挑戰的議題。可劫持泛素化-蛋白酶體途徑，“黏合”疾病靶標以形成穩定蛋白質-蛋白質互作體系的新分子藥物實體PROTAC分子的設計計算方法幾乎空白。于是，為解決這一個個困境，白芳及其課題組結合多種技術，發展新算法，先后發展了蛋白質-蛋白質互作預測、可藥性位點挖掘與調控劑設計方法Fd-DCA和PPI-Miner等，并與美國、以色列和國內的多名科學家合作，成功解析了20余對關鍵的蛋白質-蛋白質互作體系的分子作用機制，并拓展到分子膠水（另一類降解劑分子）體系的應用。近期他們又結合大數據挖掘技術與人工智能算法，開發出PROTAC分子的第一個藥效預測方法DeepPROTACs，這一方法發表3個月內得到7個國家400多個用戶的廣泛使用。值得一提的是，應用推廣上，白芳同樣有自己的布局：目前，她發展了數十個藥物設計軟件或方法，涉及藥物靶標發現、先導化合物發現與優化等關鍵藥物研發步驟，并且將絕大部分在自己的課題組網站公開，供業界免費使用。“藥物研發是一個極其復雜的過程，不可能畢其功于一人，大家都來添磚加瓦，我國的藥物設計研究之路便能被鋪陳得更寬闊、更長遠。”

如今，白芳團隊在藥物研發流程絕大部分環節中收獲了扎實可靠的計算方法，且成果多數已被相關學術平臺報道，也不乏大型制藥公司的垂詢及使用，但她卻表示這些方法中或多或少仍存在不足之處。不積跬步無以至千里，下一步，她將帶領學生不斷對這些方法進行迭代更新，為老方法注入新活力，讓它們無限趨于盡善盡美。