吲哚布芬聯合氯吡格雷對急性冠脈綜合征患者血管內皮功能、炎性因子、氧化應激的影響

芮淑紅 王晨芳 李云賀 潘君蘭 王建樓

河北中醫學院第二附屬醫院重癥醫學科（河北定州 073000）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）在冠心病中屬于一種重癥疾病，其是因為冠脈不穩定斑塊糜爛或者破裂而致，從而形成冠脈內急性血栓，以此引起冠狀動脈不完全或者完全閉塞的一系列臨床綜合征，該疾病包含急性ST 段抬高型心肌梗死、急性非ST 段抬高型心肌梗死及不穩定型心絞痛，對患者的生命健康帶來巨大威脅［1］。目前治療ACS 患者的方法包括藥物治療、冠狀動脈旁路移植手術及經皮冠狀動脈介入治療（percuteneous coronary intervention，PCI）等［2］。吲哚布芬屬于一種高選擇性抑制劑，其可以通過抑制血小板環氧化酶（cyclooxygenase-1，COX-1）受體，有效抑制血小板聚集，起效快，停藥后24 h 抑制作用基本消失，藥效消失快，且對前列腺素生成影響小，胃腸道出血、潰瘍風險小，胃腸道不良反應?。?］。目前國內外有吲哚布芬在不穩定性心絞痛（unstable angina，UA）、阿司匹林不耐受的冠心病PCI 術后患者以及心房顫動患者腦卒中二級預防等應用的相關研究。但是關于吲哚布芬聯合氯吡格雷在合并高危胃腸道出血風險的ACS 患者PCI 術前及術后應用的研究尚少。因此本課題擬通過研究吲哚布芬聯合氯吡格雷對于ACS 患者PCI 術后應用的有效性及安全性，以期為ACS 患者的治療提供參考依據及指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選擇2020 年6 月至2022 年3 月在本院行PCI 治療的ACS 患者156 例作為研究對象，以數字表法將其分為兩組，各78 例。其中對照組患者年齡（53.26±4.86）歲，男40例，女38例，體質量指數（BMI）（23.63 ± 2.56）kg/m2，ACS 類型：急性心肌梗死33 例，UA 45 例，高血壓32 例，糖尿病28 例，高脂血癥24 例；觀察組患者年齡（53.69±4.27）歲，男42 例，女36 例，BMI（23.44±2.67）kg/m2，ACS 類型：急性心肌梗死34 例，UA 44 例，高血壓31 例，糖尿病26 例，高脂血癥23 例。兩組研究對象的性別、年齡等基本資料差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。全部有患者均自愿簽署研究有關知情同意書，且研究方案取得河北中醫學院第二附屬醫院倫理委員會批準（批號：2020-02）。

1.2 納排標準納入標準：（1）所有受試者均符合ACS 診斷標準；（2）所有患者均應用冠脈造影（coronary angiography，CAG）輔助診斷，且需行PCI治療；（3）近期未應用抗血小板藥物者［4］；（4）入院前48 h 內心絞痛發作次數1 次以上，并且發作期間心電圖表明2 個相鄰導聯ST 段下移＞0.1 mV 2 個以上，且T 波倒置并壓低者；（5）未接受冠狀動脈造影介入治療者；（6）屬中醫心血瘀阻證者（心悸、胸悶、舌暗淡、痛有定處，脈結代）；（7）未見惡性腫瘤。排除標準：（1）伴有肝、腎及心腦血管疾病嚴重者；（2）伴有先天性心臟病者；（3）伴有藥物或者酒精依賴者；（4）免疫系統及血液發生病變者；（5）血液以及免疫系統病變者［5］。

1.3 治療方法對照組予以氯吡格雷（生產企業：吉林省博大偉業制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20203667，規格：75 mg）治療，在患者發病初期，前3 d 應用75 mg 氯吡格雷治療，1 次/d，1 周為1 個療程，需維持治療4 個療程［6］。觀察組予以吲哚布芬（生產企業：杭州中美華東制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20163311，規格：200 mg/片）和氯吡格雷治療，在發病初期，前3 d 應用200 mg吲哚布芬治療，2 次/d，氯吡格雷用法用量同對照組；隨后用100 mg 的吲哚布芬治療，2 次/d，1 周為1 個療程，持續治療4 個療程［7］。此外，兩組研究對象均進行慢性胃炎常規治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效評估患者心絞痛復發頻率降低＞80%，靜息心電圖缺血性ST 段恢復正?；蛘呋謴停?.1 mV 為顯效；患者心絞痛復發頻率降低50%～80%，心電圖ST 段恢復0.05～0.1 mV 為好轉；患者心絞痛復發頻率降低＜50%，心電圖無顯著改變為無效，總有效率=（顯效例數+好轉例數）/總例數×100%［8］。

1.4.2 血管內皮功能指標評估收集患者清晨靜脈血5 mL，靜置，以3 000 r/min 離心15 min，將上清液標本放置于2 mL 的PEP 管內，于-20 ℃冰箱中留存，待檢。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的檢測采用酶聯免疫吸附法，內皮素-1（Endothelin-1，ET-1）的檢測采用放免法。試劑盒均購自美國R&D 公司，詳細操作嚴格遵循說明書執行，控制批內差異＜10%，批間差異＜15%［9］。

1.4.3 炎癥因子指標評估選取空腹靜脈血3 mL，靜置，以3 000 r/min 離心20 min，分離上清液標本置于-20 ℃冰箱中留存，待檢［10］。超敏C 反應蛋白（high-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）的檢測采用免疫透射比濁法，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的檢測使用酶聯免疫吸附法，試劑盒由購自深圳晶美生物工程有限公司及美國Beckman 公司，具體操作遵循說明書。

1.4.4 氧化應激反應評估一氧化氮（nitric oxide，NO）的檢測采用硝酸還原酶法，一氧化氮合酶總活力（total activity of nitric oxide synthase，tNOS）、丙二醛檢測均采用分光比色法，所有試劑盒購自南京建成生物工程研究所，操作嚴格遵照說明書執行［11］。

1.4.5 心血管不良事件發生率及出血率評估不良事件包括心血管性死亡、心絞痛復發及支架內血栓；出血情況包含牙齦出血、鼻出血。所有患者均在用藥后1年內觀察其不良事件發生情況與出血情況，以電話或者上門隨訪的形式，每個月隨訪1 次。

1.4.6 不良反應觀察并記錄患者不良反應率，其包括疼痛、死亡及頭暈等。

1.5 統計學方法本次研究采用SPSS 17.0 軟件對研究數據深入分析。其中計數資料采用%表示，兩組間對比用χ2檢驗；計量資料使用（）表示，組間治療前對比采用獨立樣本t檢驗，組間治療后對比采用u檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較觀察組有效率為98.72%，對照組有效率為85.90%，觀察組有效率顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例

2.2 血管內皮功能指標比較治療前兩組患者的血管內皮功能指標差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組VEGF 高于對照組（P＜0.05），而ET-1 低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血管內皮指標的比較Tab.2 Comparison of vascular endothelial indicators between the two groups ±s

表2 兩組血管內皮指標的比較Tab.2 Comparison of vascular endothelial indicators between the two groups ±s

組別例數t 值P 值t 值P 值對照組觀察組t 值P 值78 78 VEGF（pg/mL）治療前326.47 ± 52.24 326.89 ± 53.12 0.050 0.960治療后468.45 ± 60.21 534.14 ± 62.45 6.688 0.000 15.730 22.325 0.000 0.000 ET-1（ng/L）治療前62.45 ± 9.54 62.31 ± 9.24 0.093 0.926治療后58.43 ± 8.43 54.18 ± 6.57 3.512 0.001 2.789 6.333 0.006 0.000

2.3 兩組炎性因子水平比較治療前兩組的炎癥因子水平差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者hs-CRP、TNF-α 水平均顯著降低（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組炎癥因子指標的比較Tab.3 Comparison of inflammatory factor indicators between the two groups ±s

表3 兩組炎癥因子指標的比較Tab.3 Comparison of inflammatory factor indicators between the two groups ±s

組別對照組觀察組t 值P 值例數78 78 hs-CRP（mg/L）治療前8.57 ± 2.64 8.75 ± 2.48 0.439 0.661治療后6.72 ± 1.65 3.87 ± 1.49 11.322 0.000 t 值5.248 14.897 P 值0.000 0.000 TNF-α（ng/L）治療前269.57 ± 55.24 269.11 ± 55.47 0.052 0.959治療后211.54 ± 50.34 155.34 ± 50.03 6.993 0.000 t 值6.858 13.451 P 值0.000 0.000

2.4 兩組氧化應激反應比較治療前兩組的氧化應激反應指標均差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者氧化應激指標均顯著改善（P＜0.05），且觀察組tNOS 及NO 指標高于對照組（P＜0.05），而丙二醛低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組氧化應激指標的比較Tab.4 Comparison of oxidative stress indicators between the two groups ±s

表4 兩組氧化應激指標的比較Tab.4 Comparison of oxidative stress indicators between the two groups ±s

組別tNOS（U/mL）治療前治療后t值P值丙二醛（mmol/L）治療前治療后t值P值NO（μmol/L）治療前治療后t值P值對照組（n=78）觀察組（n=78）t值P值23.51±4.53 26.14±5.36 3.310 0.001 23.66±4.61 28.65±6.11 5.758 0.000 0.205 2.727 0.838 0.007 0.93±0.31 0.55±0.24 8.560 0.000 0.89±0.28 0.41±0.18 12.736 0.000 0.846 4.121 0.399 0.000 49.57±12.51 63.96±14.58 6.615 0.000 49.85±12.74 79.76±14.87 13.490 0.000 0.138 6.701 0.890 0.000

2.5 不良事件發生率及出血率比較觀察組患者心血管不良事件發生率及出血率均低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良事件發生率及出血率的比較Tab.5 Comparison of adverse reaction rate and bleeding rate between the two groups 例（%）

2.6 不良反應治療期間兩組患者均為出現嚴重的不良反應。對照組出現疼痛1 例、頭暈1 例，不良反應發生率為2.56%（2/78）；觀察組出現頭暈1 例，不良反應發生率為1.28%（1/78），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

ACS 屬于一種常見的危重臨床綜合征，是由冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發完全或不完全閉塞性血栓，其病理機制是因為動脈粥樣硬化斑塊發生破裂后使得血管內皮組織顯露，從而導致較多的血小板黏附、集中，形成血栓，使冠狀動脈阻塞［12］。臨床癥狀多表現為胸悶、發作性胸痛等，對患者的生存質量與壽命影響嚴重。目前關于ACS 的治療，國內外的指南均推薦以藥物治療為主，能夠直接作用于病灶提升局部藥物濃度，有效預防發作，緩解癥狀。氯吡格雷作為抗血小板新型噻吩吡啶類藥物，其為血小板聚集抑制劑，能夠迅速及持續抗血栓，在急性ACS 治療過程中，具有較好的抗血小板效果，同時起效快，持續時間長，副作用小［13-14］。而吲哚布芬能夠降低血栓烷素A2 的產生，提高前列環素的形成，繼而起到控制血小板釋放、激活及黏附的功效，有效提高凝血功能及血管擴張作用［15］。

目前臨床已有研究證實應用吲哚布芬聯合氯吡格雷治療ACS 患者療效確切［16］。本研究結果顯示，觀察組有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示應吲哚布芬聯合氯吡格雷治療ACS 患者效果顯著，能夠有效緩解炎性反應，應激反應小。分析認為氯吡格雷作為一種選擇性抑制ADP 受體，其能夠控制血小板聚集，釋放ADP，進而使血小板得以激活，并且抑制因其他部分活化劑誘導血小板而使其聚集。同時吲哚布芬在停藥后24 h 內血小板功能即可恢復，能夠縮短因抗血小板治療致出血的時間。另外在本研究治療期間，兩組患者均未發生嚴重的不良反應，通過藥物治療后均得以改善，不良反應小，安全性良好，由此得出聯用效益更好，與白辰等［17］研究結果相符。ACS 病變的基礎為動脈粥樣硬化，而血管內皮損傷與其有著緊密的聯系，NO 能夠誘發血管擴張，確保機體血流灌注正常；ET-1 作為活性生物多肽，多分布于肝、腦等組織內皮細胞中，可引發血管收縮；在病變情況下血管內皮功能紊亂，致使NO 下降，促使ET-1 分泌，致使血管發生痙攣，從而形成動脈粥樣硬化，加速心肌缺血［18］。本研究結果顯示，治療前兩組患者血管內皮功能及氧化應激反應指標均無顯著差異，且觀察組VEGF、NO 及tNOS 均高于對照組，而ET-1、丙二醛均低于對照組，提示吲哚布芬聯合氯吡格雷治療能夠有效改善血管內皮功能及氧化應激反應［19］。這是因為吲哚布芬作為非類固醇類新型抗栓藥物，能使內皮細胞發生血管擴張功能，可聚集形成抗血小板［20］。本研究結果顯示，治療前兩組患者炎癥因子水平無顯著變化，治療后兩組患者的hs-CRP、TNF-α 水平均下降，且觀察組患者的hs-CRP、TNF-α 水平明顯低于對照組，提示采用吲哚布芬聯合氯吡格雷治療ACS 患者可有效減輕炎性因子水平，降低心血管不良事件發生率，安全可靠［21-23］。這是因為吲哚布芬在機能、生化以及臨床療效方面效果較好，特別是針對老年患者，吲哚布芬的效果更為理想，與賈麗嬌等［24］研究結果基本吻合。

綜上所述，應用吲哚布芬聯合氯吡格雷治療ACS 患者療效好，能有效改善各項指標，緩解炎癥，安全性良好。不過由于本研究的樣本量較少、觀察時間短、存在一定局限性，因此該研究結果仍需更大的樣本量予以證實。