中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者睡眠呼吸暫停低通氣指數與認知功能障礙的相關性

張海云 楊旻星 徐文東 葉赟 韓文娟 徐英蕾

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種常見的睡眠障礙性疾病，也是糖尿病常見的合并癥之一[1]。近年來，有研究已證實OSAHS 和糖尿病均可引起認知功能障礙[2-3]，兩者并存可進一步增加認知障礙的風險[4-5]。既往OSAHS 或2 型糖尿病認知障礙的研究人群大多為老年人，中青年人群未引起足夠關注[6-9]。目前針對2 型糖尿病合并OSAHS 患者認知障礙的研究大多圍繞糖脂代謝指標進行分析[10-11]，而針對不同呼吸暫停低通氣指數（AHI）對認知障礙影響的研究較少。本研究旨在探討中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者不同睡眠呼吸暫停低通氣指數與認知功能障礙的相關性。

1 對象與方法

1.1 調查對象

選取2020 年1 月1 日—2021 年12 月30 日蘇州大學附屬第三醫院內分泌代謝科收治的住院中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者364 例為調查對象，其中男279 例，女85 例。平均年齡44.90±10.42 歲。AHI 用于對患者睡眠呼吸暫停嚴重程度的評估, 將調查對象根據AHI 的不同[12]分為3 組：輕度AHI組205 例（5 次/h ≤AHI ＜15 次/h）、中度AHI組103 例（15 次/h ≤AHI ＜30 次/h）；重度AHI組56 例（AHI ≥30 次/h）。納入條件：①符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020 版）》中關于2 型糖尿病的診斷標準[13]；②符合美國睡眠醫學會及中國睡眠研究會OSAHS 診斷標準，睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI ≥5 次/h）；③年齡18～60 歲；④文化程度：小學及以上。排除條件：①有精神病史、精神發育遲緩、先天性智能障礙或服用抗精神病藥物、激素、安眠鎮靜類藥物史；②有明確的可引起認知功能改變的中樞神經系統疾病及病史，如顱腦外傷、顱腦腫瘤、顱內感染、帕金森病、中樞神經系統脫髓鞘疾病等；③合并惡性腫瘤、嚴重心腦血管系統疾病、甲亢、甲減等；④存在交流障礙而影響認知功能測試，如言語表達、視聽及肢體活動障者。本研究經醫院倫理委員會批準，倫理審批號：（2019）科第003 號，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 調查工具與內容

（1）一般資料：對住院中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者通過問卷調查收集患者一般資料，包括性別、年齡、身高、體質量、體質量指數、受教育水平等人口社會學資料及病程、血壓、血糖、膽固醇、甘油三酯等糖代謝指標。

（2）多導睡眠監測（polysomnography,PSG）：受試者均采用飛利浦Alice Night One 多導睡眠監測儀行夜間至少7 h 的睡眠呼吸監測，監測當日禁服安眠藥，禁止飲酒，喝咖啡、可樂、茶等興奮性飲料。主要監測指標包括AHI、阻塞型睡眠呼吸暫停指數（OAI）、夜間最低氧飽和度（SaO2）、氧減指數等。

（3）認知水平評估：采用中文版Addenbrooke認知評估量表Ⅲ（ACE-Ⅲ）評估患者認知功能，ACE-Ⅲ量表是Addenbrooke 改良認知評估量表（ACE-R）[14]的后續版本，有研究顯示該表用于T2DM 患者的認知功能診斷有較高的靈敏度和特異度[15]。該量表從注意力或定向力（18分）、記憶力（26分）、語言流利性（14 分）、語言（26 分）及視空間（16 分）5 個方面22 個單項全面評估患者的認知功能，總分100 分，本研究將ACE-Ⅲ≥88 分為判斷為認知功能正常，＜88 分為認知功能障礙；分值越高，認知功能越好。

（4）睡眠狀況評估：采用Epworth 嗜睡量表（ESS）[16]評估患者的嗜睡程度，4 級評分，分別為0 分從不；1 分很少；2 分有時；3 分經常。總分為0～24 分，分數越高代表嗜睡情況越嚴重。

（5）睡眠質量評估：采用匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）[17]評定患者的睡眠質量，總分為21 分，分數越高代表睡眠質量越差。

1.3 調查方法

所有患者PSG 檢查的數據讀取及分析均由專業人員進行。本研究共發放問卷調查370 份，其中6份因為部分數據的缺失而剔除，最終回收有效問卷共364 份，有效率為98.38%。

1.4 數據分析方法

采用SSPS 22.0 統計學軟件處理數據，計量資料以“均數±標準差”表示，數據符合正態分布或近似正態分布且方差齊時，進行方差分析，非正態分布采用中位數（四分位數）表示，組間中位數比較采用秩和檢驗；計數資料計算百分率，組間率的比較采用R×C 卡方檢驗；等級資料使用Kruskal-WallisH檢驗； 相關分析采用Pearson 簡單相關分析和Spearman 相關分析；ACE-Ⅲ評分預測因素分析采用多元逐步線性回歸分析。以P＜0.05 為差異具有統計學意義

2 結果

2.1 3 組患者一般資料、糖脂代謝指標、ESS 評分和PSG 參數比較

3 組患者的BMI、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、ESS 評分、每小時發生阻塞性呼吸睡眠暫停次數（OAI 指數）、夜間最低SaO2和氧減指數差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 3 組一般資料及各項觀察指標比較

2.2 3 組患者認知障礙發生率、ACE-Ⅲ總分及認知各維度相關性分析

364 例患者中有187 例發生認知功能障礙，其發生率為51.37%，其中輕度AHI 組認知障礙發生率最低（36.10%），中度AHI 組認知障礙發生率其次（68.93%），重度AHI 組認知障礙發生率最高（75.00%），3 組患者認知障礙發生率差異有統計學意義（P＜0.05），并且中度AHI 組及重度AHI 組發生率均高于輕度AHI 組（P＜0.05），中度與重度之間差異無統計學意義。3 組患者ACE-Ⅲ總分、記憶力、語言差異有統計學意義（P＜0.05），重度、中度AHI 組ACE-Ⅲ總分低于輕度組（P＜0.05）；進一步分析認知的各維度，重度AHI 組、中度AHI組記憶力和語言評分低于輕度AHI 組（P＜0.05），重度、中度AHI 組之間ACE-Ⅲ總分、記憶力和語言評分差異無統計學意義，見表2。

表2 3 組患者ACE-Ⅲ總分及認知各維度比較

2.3 ACE-Ⅲ總分的相關性分析結果

Pearson 相關分析顯示，患者ACE- Ⅲ總分與BMI、TC、TG、OAI、氧減指數、AHI、高血壓呈負相關，與最低血氧呈正相關（P＜0.05），見表3。患者學歷為等級資料，Spearman 相關分析顯示患者ACE-Ⅲ總分與文化程度呈正相關（r=0.182,P=0.000）。

表3 ACE-Ⅲ總分與各因素間的相關分析

2.4 認知功能障礙的多元逐步線性回歸分析

將反映患者認知功能的ACE-Ⅲ總分為因變量，將相關性分析有統計學意義的BMI、TC、TG、OAI、最低血氧、氧減指數、AHI、高血壓、學歷作為自變量，進行多元逐步線性回歸分析，結果顯示，ACE-Ⅲ總分的獨立影響因素有AHI、BMI、學歷、氧減指數（P=0.000、0.000、0.000、0.011），其中學歷為保護因素。變量賦值情況見表4；多元逐步線性回歸分析果結見表5。

表4 變量賦值表

表5 中青年糖尿病合并OSAHS 患者認知評分的多元逐步線性回歸分析

3 討論

3.1 中青年2 型糖尿病合并OSAHS 的患者認知障礙發生率較高

2型糖尿病患者認知功能障礙發生率逐年增加[18]，糖尿病患者認知功能障礙的發生率是非糖尿病患者的2.6 倍[19]。有研究顯示糖尿病患者認知能力的下降可能在中青年時就已開始[20]。中青年是社會和家庭的主力, 若出現認知功能障礙，將會給社會及家庭帶來嚴重的負擔和影響，因此，本研究的調查對象是18～60 歲的中青年2 型糖尿病患者，雖然調查對象年齡跨度比較大，但不同AHI 分組間年齡無統計學意義，同時Pearson 相關分析顯示，年齡在本研究人群中與認知功能無明顯相關性。既往研究顯示，中青年2 型糖尿病認知功能障礙發生率為37.9%[21]，而中年OSAHS 患者認知功能障礙的發生率為39.66%[22]。本研究顯示中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者認知障礙發生率為51.37%，高于既往研究，分析可能的原因與本研究對象為糖尿病合并OSAHS 有關，兩者并存增加了認知功能障礙發生的風險。此外，本研究采用的認知功能測評的工具是中文版Addenbrooke 認知評估量表Ⅲ（ACE-Ⅲ），該量表彌補了蒙特利爾認知評估量表（MoCA）和簡易精神狀態評定量表（MMSE）受文化程度影響大的缺陷。ACE-Ⅲ作為ACE-R的后續版本，對2 型糖尿病患者認知功能障礙損害早期識別有較高的靈敏度，有助于早期發現2 型糖尿病患者相關的認知功能障礙。

3.2 中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者認知功能障礙與AHI 的關系

AHI 是指睡眠中平均每小時呼吸暫停和低通氣次數，是多導睡眠呼吸監測的一項重要指標，可反映OSAHS 的嚴重程度、患者睡眠時的缺氧情況及睡眠結構紊亂等。2 型糖尿病和OSAHS 之間會相互影響,糖尿病患者若血糖控制不佳，長期處于高糖狀態，會造成高糖毒性和腦細胞缺氧狀態，從而加重OSAHS；同時OSAHS 也會加重胰島素抵抗,促進糖尿病的發生。因此，2 型糖尿病合并OSAHS 患者的AHI 更值得關注。本研究一般資料顯示不同AHI 分組間的ESS 評分、OAI 指數、夜間最低SaO2和氧減指數差異有統計學意義。AHI 與ACE-III 總分呈負相關，AHI 越高，患者的認知功能障礙的發生率越高，可能由于AHI 增加代表睡眠中呼吸暫停和低通氣次數增加,睡眠中反復出現間斷性缺氧,從而導致睡眠結構紊亂，造成腦代謝發生紊亂[23]。同時,本研究加入了Epworth 嗜睡量表，進一步分析重度AHI 組及中度AHI 組的嗜睡情況均較輕度AHI 組嚴重。以往研究[24]證實OSAHS 引起的認知功能障礙主要體現在記憶力、注意力等方面受損，而本研究發現隨著AHI 的增加，中青年糖尿病合并OSAHS 患者除了記憶力受損外，語言能力也受損明顯，分析原因可能為本研究選擇的人群為2 型糖尿病合并OSAHS 患者，這類人群由于血糖控制不佳，長期處于高糖狀態，造成了高血糖毒性和腦細胞缺氧狀態，進一步加重了睡眠結構紊亂；糖尿病會導致患者前額葉萎縮[25]，而語言控制中樞位于大腦左半球的前額皮質層。因此本研究提示中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者隨著AHI 的增加，認知功能受損越明顯，其中記憶力、語言兩方面受損會更突出。3.3 AHI 是中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者發生認知功能障礙的獨立危險因素

本研究采用多元逐步線性回歸分析，發現AHI、BMI、學歷、氧減指數均是中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者發生認知功能障礙的影響因素。其中BMI 值較高認知功能障礙的可能性較高，學歷較高其認知障礙可能性較低，與既往研究一致[26-27]；氧減指數雖為PSG 的指標之一，但目前評估睡眠呼吸暫停嚴重程度仍然以AHI 為主流標準。AHI 作為ACE-III 總分的影響因素，對中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者認知功能障礙的影響不會隨其他因素的變化而變化，無論患者處于何種BMI 水平、文化程度，AHI 的增加均會影響患者認知功能障礙發生的風險，且AHI 越高患者的認知障礙程度越明顯。提示在中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者綜合治療中，除糾正夜間睡眠紊亂外，改善AHI 非常重要，改善患者睡眠的通氣狀況可減少患者認知障礙的發生。

綜上所述，AHI 是中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者認知功能障礙的影響因素，且AHI 越高患者認知水平越低，主要體現在記憶力、語言能力等方面受損。有研究顯示[28-29]部分患者的認知障礙可以通過長期持續氣道正壓通氣（CPAP）的治療得到改善，這提示認知能力的下降可能是一個可逆現象，通過各種方法改善睡眠通氣可減少中青年2 型糖尿病合并OSAHS 患者認知障礙的發生。本研究缺少CPAP 干預后復查的結果，同時樣本量少，不一定能代表疾病人群的整體狀況，今后可以在擴大樣本量的基礎上進一步行CPAP 干預后的研究。