抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎合并縱隔畸胎瘤1 例報告及文獻復習

湯 瑤 王 歡 黃鳳琴 羅興梅

1.貴州醫科大學研究生院，貴州貴陽 550000；2.貴州醫科大學附屬醫院綜合病房，貴州貴陽 550000

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是一種由NMDAR 抗體介導的自身免疫性疾病[1]，也是抗體介導的自身免疫性腦炎最常見的形式，主要由針對NMDAR GluN1 亞基的自身抗體介導。其發展階段跨度為幾天到幾周，臨床上常以快速進行性精神癥狀起病，其次是運動障礙、癲癇發作、意識水平降低、自主神經的功能障礙[2-4]。大多數年輕女性抗NMDAR 腦炎病例被證實與卵巢畸胎瘤有關，但抗NMDAR 腦炎合并縱隔畸胎瘤較為罕見。本文報道1 例抗NMDAR 腦炎合并縱隔畸胎瘤男性青少年，以超難治性癲癇持續狀態為主要表現的診治過程，提示在抗NMDAR 腦炎患者早期篩查潛在腫瘤并進行免疫干預是有必要的。

1 病例資料

患者，男，14 歲，因“精神行為異常伴抽搐6 d，發熱2 d”于2022 年8 月7 日由家屬送入貴州醫科大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）神經內科重癥監護室。既往史、個人史、家族史無特殊。入院查體：體溫38.5℃，脈搏118 次/min，血壓114/79 mmHg（1mmHg=0.133kPa）。心、肺、腹查體無異常。神經系統查體：意識清楚，言語困難，對答不能，計算力、理解力、記憶力及定向力等高級認知功能顯著下降，伸舌不能配合，咽弓上抬配合困難，雙側聳肩及轉頸不能配合，四肢肌力查體不合作，左側肌張力適中，右側肌張力稍增高，雙上肢腱反射（++），雙下肢腱反射（++），深淺感覺不能配合，病理征未引出，腦膜刺激征：頸亢4橫指。輔助檢查：2022 年8 月7 日血常規示白細胞計數正常，中性粒細胞百分比為89.80%。甲狀腺功能：促甲狀腺刺激激素0.270 mIU/L，游離三碘甲狀原氨酸2.51 pmol/L；紅細胞沉降率為30 mm/h。淋巴細胞亞群百分比+絕對計數CD8+T 細胞37.96%，CD4+T 細胞21.36%，CD4/CD8 為0.56。腰椎穿刺測腦脊液壓力＞330 mmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。腦脊液生化提示腦脊液細胞數增多，糖、氯、總蛋白正常。腦脊液常規示白細胞計數36×109/L，單個核細胞90%，多個核細胞10%。抗風疹病毒抗體IgG 4.03 AU/ml，抗單純皰疹病毒Ⅰ/Ⅱ型抗體IgG 22.60 AU/ml。血清、腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測：抗NMDAR 型抗體IgG1∶32 陽性。2022 年9月22 日丙戊酸鈉血藥濃度監測55 μg/ml，其余尿液檢查、大便常規、凝血全套、腦脊液細菌培養、腦脊液革蘭氏染色、腦脊液墨汁染色、ANA 抗體譜、抗環瓜氨酸肽抗體檢測、心磷脂抗體、傳染病篩查三項等均未見異常。2022 年8 月7 日顱腦CT 平掃：腦干密度不均（圖1）。胸部CT 平掃：前縱隔偏左側占位（其內見脂質影及鈣化影），中心層面約64 mm×49 mm，畸胎瘤？2022 年9 月23 日胸部CT 平掃+增強：前縱隔偏左側畸胎瘤（圖2），顱腦CT 平掃：腦室增寬，腦溝加深。

圖1 頭顱CT

圖2 胸部CT 平掃+增強

患者入院后口周不自主運動，四肢有間斷性不自主抽搐及四肢強直，予咪達唑侖及丙泊酚持續鎮靜，2022 年8 月9 日視頻長程視頻腦電圖（video electroencephalogram，VEEG）報告：腦電節律主要表現為θ及δ節律，波幅高35～105 μV，額顳部慢波節律明顯伴θ刷，可見多次癇性發作，持續約10 s+，可被藥物抑制；病理波：θ+δ 節律+癇性發作+θ 刷（圖3A）。2022年10月28 日腦電圖快波性異常（圖3B）。2022 年8 月18 日患者仍有口面部及右上肢不自主運動，VEEG 示腦電節律θ 及δ 刷的表現較前減輕，但可見全程頻繁的尖波及尖慢波。2022 年9 月4 日患者間斷有右上肢及雙下肢強直、抽搐，查體右側肢體肌張力增高，左側肌張力適中，雙上肢腱反射（++），雙下肢腱反射（++）。腦膜刺激征：頸亢4 橫指。VEEG 示癇性放電波較強減輕，出現α 節律+藥物快波節律，可見尖慢波及癇性發作。住院期間先后予以甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊、抗病毒、血漿置換、丙球蛋白、利妥昔單抗、麻醉鎮靜（丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪、吡侖帕奈、苯巴比妥、氯硝西泮）及多種抗癲癇藥物，患者的癲癇發作仍然頻繁，排除手術禁忌后，于2022 年9 月25 日行“機器人援助胸腔鏡縱隔畸胎瘤切除術”，術中探查可見腫瘤位于左前上縱隔心包表面，大小7 cm×4 cm×2 cm，邊界清，包膜完整，術后病理診斷成熟性畸胎瘤，內見成熟之神經組織（圖4）。術后患者偶有肢體不自主活動，間斷出現左側肢體強直發作，疼痛刺激有痛苦表情反應，言語溝通偶有流淚反應，繼續予抗炎、抗癲癇、免疫及對癥支持治療。2022 年10 月6 日后患者未再出現肢體抽搐，2022 年10 月14 日胸部CT（圖5）、2022 年10 月25 日頭顱MRI 及DWI 均未見明顯異常。癥狀好轉后于2022 年11 月2 日出院，定期復診鞏固治療。本研究經我院醫學倫理委員會審查通過。

圖3 患者腦電圖檢查結果

圖4 切除后的畸胎瘤病理結果（200×）

圖5 術后胸部CT

2 討論

自身免疫性腦炎是一組影響中樞神經系統灰質和白質的自身免疫炎癥性疾病[5]，主要分為抗NMDAR 腦炎、邊緣性腦炎及其他自身免疫性腦炎類型，其中抗NMDAR 腦炎的患病率約為0.6/10 萬[6]，是最常見的自身免疫性腦炎。有研究對577 例抗NM-DAR 腦炎病例年齡分層研究顯示，＜18 歲37%，＞45歲5%，81%的患者為女性，男性患者多見于＜12 歲和＞45 歲年齡組[7]。

抗NMDAR 腦炎的發展可分為5 個階段，分別為前驅期、精神癥狀期、無反應期、過度運動期及恢復期[8]。目前確診抗NMDAR 腦炎需要符合以下3 種條件：①3 個月內出現至少上述6 組癥狀中的4 組；②至少有異常腦電圖或腦脊液伴細胞增多或寡克隆帶；③排除其他疾病，存在6 組主要癥狀中的1 組或多組并IgG 抗GluN1 抗體；存在上述3 組癥狀伴發系統性畸胎瘤或明確的抗NMDAR 受體腦炎[9-10]。本例患者以精神癥狀起病，病程中存在癲癇發作，有言語障礙、認知功能障礙及意識水平改變，心電圖提示有心動過速，自身免疫性腦炎抗體檢測（血清、腦脊液）抗NMDA 型抗體IgG 1∶32 陽性，完善檢查排除橋本腦病、神經梅毒、急性播散性腦脊髓炎、視神經脊髓炎譜系障礙、神經精神狼瘡、中樞神經系統血管炎、單純皰疹病毒性腦炎、發熱性感染相關癲癇綜合征后診斷抗NMDAR 腦炎。

大約70%的抗NMDAR 腦炎患者會發生癲癇發作，且大多數發作持續時間＞30 min[11]。90%急性期患者中存在腦電圖異常，最常見腦電圖表現是全身性或額顳δ-θ 活動，廣泛極端δ 刷模式則是抗NMDAR 腦炎腦電圖特征性改變[12]。抗NMDAR 腦炎癲癇發作的持續狀態可能是由細胞環境中離子的濃度變化及神經元表面谷氨酰胺能受體數量的增加導致[13]。抗NMDAR 腦炎患者對癥抗癲癇發作的治療藥物是有限的，免疫治療是基礎，大多數患者不需要長期使用抗癲癇藥物[14]。本例患者病程中持續存在四肢抽搐及口周不自主運動，肢體強直表現，腦電圖可見廣泛極端δ 刷，同時多種類型的抗癲癇藥物合并使用，多次進行抗癲癇藥物血藥濃度監測，劑量已用至有效濃度，咪達唑侖及丙泊酚持續鎮靜＞24 h，仍表現為反復頭部及雙上肢強直發作，腦電圖提示癇性放電，故考慮為“超難治性癲癇持續狀態”。

畸胎瘤是胚胎期生殖細胞移行殘留，為最常見生殖細胞腫瘤之一[15]。研究發現畸胎瘤的成分中含有神經膠質細胞和神經元，其特異性與神經膠質組織的特定免疫環境有關，腫瘤神經元釋放的受體在細胞凋亡發生后被抗原呈遞細胞吸收并遷移到局部淋巴結，在CD4+T 細胞的配合下，淋巴結中的幼稚B 細胞完成轉變，從記憶B 細胞分化為漿細胞，這些細胞和外周漿細胞產生的抗NMDA 抗體進入大腦，進一步進行刺激分化[16]。幾乎所有抗NMDAR 腦炎合并畸胎瘤患者的畸胎瘤中均含有神經組織[17]。2007 年首次報告了卵巢畸胎瘤與抗NMDAR 腦炎的相關性[18]，卵巢畸胎瘤中具有與神經組織成分密切接觸的免疫細胞浸潤特征，包含了B 細胞和T 細胞浸潤表達NMDAR 的異常神經元，并通過外周啟動免疫過程[19-20]。這更加說明畸胎瘤中的神經膠質組織可能參與觸發或維持與自身免疫性腦炎相關的抗腫瘤反應。

目前抗NMDAR 腦炎的基礎治療方法包括切除腫瘤和免疫治療，對于適合手術的腫瘤患者，切除腫瘤可以獲得減少復發和加速改善的機會。在免疫治療方面，抗NMDAR 腦炎的一線療法包括大劑量的糖皮質激素、丙種球蛋白及血漿置換[21]，對一線療法效果不佳的患者，應用利妥昔單抗或環磷酰胺等二線免疫療法也可以改善結果[22-24]，對精神癥狀、運動障礙、抗驚厥、鎮靜、睡眠失調、自主神經功能障礙等對癥治療也是有必要的，此外，抗NMDAR 腦炎患者有復發可能[25]，應定期隨訪。