千金葦莖湯對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能及嗜酸性粒細胞的影響

李 凡,童 波,唐 斌,肖組克,付 云

(1.南昌市第三醫(yī)院呼吸內科,南昌 330009; 2.江西省人民醫(yī)院a.呼吸與危重癥醫(yī)學科; b.全科醫(yī)學科,南昌 330006)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種消耗較多醫(yī)療資源、嚴重影響人民群眾身心健康的疾病,其肺功能主要表現為不完全可逆的氣流受限,第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%prep)、FEV1/用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)顯著低于正常,急性加重時患者肺功能常急劇惡化,嚴重時可危及患者生命。對慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的治療研究成為當前臨床研究的熱點之一。千金葦莖湯是一味傳統中藥方劑,臨床上已運用于AECOPD的治療,并證實有一定療效[1-2];但對千金葦莖湯的作用機制目前仍缺乏系統、科學的研究。為此,本研究通過觀察千金葦莖湯對嗜酸性粒細胞型慢性AECOPD患者肺功能及嗜酸性粒細胞(EOS)、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)的影響,探討千金葦莖湯對COPD的治療機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019—2021年江西省人民醫(yī)院收治的AECOPD患者60例,均符合2018版慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)標準,入組前1個月內未全身使用(口服或靜脈)或吸入糖皮質激素治療,治療前外周血細胞分析提示嗜酸性粒細胞比值≥2%[3];排除合并冠心病、嚴重高血壓、胃腸道疾病、腫瘤、糖尿病、結核病、重度肝腎損傷患者及系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、硬皮病等自身免疫性疾病患者,排除動脈血氣分析pH值<7.25、PCO2>9.31 kPa患者。按隨機數字表法將60例患者分為對照組30例與干預組30例,2組患者的性別、年齡、病程及病情嚴重程度等比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究獲本院臨床試驗倫理委員會審核批準,患者均簽署知情同意書。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法

為排除糖皮質激素對嗜酸性粒細胞的影響,所有受試者治療期間不能全身使用或吸入激素治療;如癥狀無緩解或加重,需加用激素治療者,則退出本研究。

對照組給予抗生素、祛痰、支氣管舒張劑、營養(yǎng)支持、常規(guī)氧療+必要時無創(chuàng)輔助通氣等常規(guī)治療;同時給予與干預組千金葦莖湯同等液體量的著色安慰劑。干預組在常規(guī)治療基礎上給予千金葦莖湯口服治療,100 mL·次-1,2次·d-1。千金葦莖湯制備:以葦莖30 g、桃仁50枚(去尖、皮、雙仁者)、瓜瓣15 g,薏苡仁15 g、水1000 mL,先煮葦莖熬至500 mL,去渣,悉納余藥,繼煮熬至300 mL,去渣。

治療終止時間:臨床癥狀緩解,基本無胸悶、喘息、咳嗽等臨床表現,肺部干濕性啰音基本消失或較治療前明顯減少。

1.3 觀察指標

記錄所有患者治療至病情緩解時間,最長不超過15 d(>15 d視為治療無效,則退出研究);采用肺量儀檢測患者治療前后FEV1、FVC值。于治療開始前、治療結束后次日抽外周血進行血細胞分析,計算嗜酸性粒細胞與白細胞總數比值(EOS)比值);于治療前、治療結束后次日,給予3%高滲鹽水5 mL 霧化吸入后留取誘導痰,離心痰液取上清液,-20 ℃凍存,采用ELISA法檢測ECP水平。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組治療緩解時間及治療前后肺功能比較

2組均于15 d內實現臨床緩解,但干預組臨床癥狀緩解時間較對照組顯著縮短(P<0.05);2組治療后FEV1%prep、FEV1/FVC值均較治療前顯著升高,且干預組治療后FEV1/FVC值顯著高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療緩解時間及治療前后肺功能變化比較

2.2 2組治療前后EOS比值、ECP水平比較

對照組治療前后EOS比值、ECP水平比較差異無統計學意義(P>0.05);干預組治療后EOS比值、ECP水平均較治療前顯著降低,且顯著低于對照組治療后,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后EOS比值、ECP水平比較

3 討論

按照炎癥細胞浸潤類型,COPD可分為中性粒細胞型、嗜酸性粒細胞型、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞混合型、粒細胞缺乏型等,臨床以中性粒細胞型為主。但近來研究[4]發(fā)現嗜酸性粒細胞型也不少見,約10%～40%的COPD患者的支氣管肺泡灌洗液、支氣管活檢標本、血液標本、痰液存在嗜酸性粒細胞數量增加;進一步研究[5]發(fā)現,嗜酸性粒細胞增加的程度與COPD的非感染性惡化密切相關。因而嗜酸性粒細胞在COPD的加重中起到重要的作用。

嗜酸性粒細胞是外周血白細胞的重要組成部分,主要來源正常骨髓的CD34+多能干細胞;它是一種多功能、多時效性的白細胞,涉及免疫過程復雜,包括先天免疫和適應性免疫,并參與多種炎癥反應的啟動和傳播,包括寄生蟲、細菌和病毒感染、組織損傷、腫瘤免疫和過敏性疾病等。目前嗜酸性粒細胞與COPD的關系尚未完全明確,一般認為,在前列腺D2受體(CRTH2)、CCL5(R-ANTES)、CCL7(MCP3)等趨化因子的作用下,嗜酸性粒細胞向肺組織聚集,并釋放嗜酸粒細胞趨化因子(Eotaxin,RANTES)、白三烯(LT)B4、血小板活化因子(PAF)、LTC4、腫瘤壞死因子、白細胞介素等細胞因子。這些炎癥介質導致COPD氣道炎癥級聯放大,支氣管黏膜充血水腫,平滑肌收縮痙攣,氣道狹窄加重,最終導致患者呼氣性氣流受限,肺泡動態(tài)性過度充氣[6-7]。所有炎癥介質中,嗜酸性粒細胞釋放的ECP、嗜酸性粒細胞過氧化物酶(EP0)等細胞毒性顆粒是具有相對特異性嗜酸性粒細胞炎癥介質[8]。其中ECP被認為是嗜酸粒性細胞活化的標志,反映了嗜酸性粒細胞的活化程度;ECP能夠誘導肥大細胞釋放組胺,導致支氣管上皮細胞和基質細胞損傷、脫落,造成氣管黏膜通透性增加,加重氣道炎癥、增加氣道反應性[9]。此外ECP還可以促進IL-5的合成,進一步活化EOS。活化的EOS可合成和分泌TGF-β等細胞因子,促進氣管壁成纖維細胞的生成與增殖,并同時促進氣道平滑肌細胞增殖,因此,在氣道重塑過程中發(fā)揮重要作用[10-11]。

目前嗜酸性粒細胞已被認為是COPD治療的靶點之一[12]。有研究[13]認為嗜酸性粒細胞增多的AECOPD患者(外周血EOS比值≥2%),短期、適量全身使用或吸入糖皮質激素后,常能夠取得較好的治療效果。但長期或大量使用糖皮質激素治療可能會產生一系列藥物不良反應,如骨質疏松癥、糖尿病和白內障等疾病[14],并可能抑制患者細胞免疫功能,增加COPD患者罹患肺部感染的風險[15],因而,上述不良反應風險限制了激素在COPD治療領域中的使用。

COPD屬于“喘證”“痰飲”“肺脹”等范疇,受水飲、痰濁與血瘀等因素影響,由外邪入侵及肺虛引起。千金葦莖湯源自《備急千金要方》,主要功效為清熱化痰,祛瘀排膿;目前已運用于COPD的臨床治療,并取得一定臨床功效。本研究結果與國內類似研究[16-17]研究結果基本一致,聯合千金葦莖湯后,患者FEV1%pred、FEV1/FVC改善情況明顯優(yōu)于常規(guī)治療,且住院時間明顯縮短。有研究[18]認為千金葦莖湯可通過抑制炎癥細胞釋放NF-κB,阻斷炎癥介質的釋放,減輕AECOPD患者的炎癥反應,發(fā)揮治療療效。此外,還有研究[19]認為,千金葦莖湯中丹參、桃仁等成分能夠活血化瘀、改善肺內微循環(huán),從而優(yōu)化通氣/血流比,氧合功能改善,CO2潴留減少,間接降低了肺動脈壓力;并推測千金葦莖湯可能抑制了VEGF的表達,直接降低肺動脈壓力。目前尚未見千金葦莖湯對嗜酸性粒細胞型COPD患者炎癥免疫作用方面的研究。本研究在不使用激素前提下,運用千金葦莖湯對嗜酸性粒細胞AECOPD患者進行治療,發(fā)現與常規(guī)治療者相比,治療后外周血嗜酸性粒細胞比值明顯下降、誘導痰ECP降低,同時FEV/FVC明顯改善,療程縮短。這提示,千金葦莖湯可能通過抑制嗜酸性粒細胞途徑,緩解氣道炎癥,改善肺通氣功能,達到治療AECPOD的作用。