達比加群酯和華法林在非瓣膜性心房顫動中的臨床療效及安全性*

彭 勇,趙路堯,黃 軼,方 譯,劉建清,鄭春華

南昌大學第三附屬醫院心內二科,江西南昌 330006

心房顫動(AF)是一種常見的心律失常,截至2019年,全球AF患者約5 970萬例[1]。55歲以上歐洲人群中,1/3罹患AF[2]。2008年我國一項納入29 079例30～85歲人群的流行病學調查提示,年齡校正后AF患病率為0.65%,>80歲人群高達7.50%[3]。AF藥物治療的關鍵在于抗凝。華法林是經典抗凝藥物,可有效降低AF患者血栓栓塞發生風險,但其治療窗窄,許多藥物、食物均影響其抗凝效果,給藥過程中需密切觀察并動態調整用藥,而且因其價格低廉,僅有部分患者選擇。近年因新型冠狀病毒感染等原因導致監測凝血功能困難,極大地增加了用藥患者的風險。進口達比加群酯這類新型口服抗凝藥(NOAC)有效降低了非瓣膜性AF(NVAF)患者栓塞發生率,且安全性好,但因其價格昂貴,難以被大部分患者接受。隨著藥品集中帶量采購政策深入推進,目前,國產NOAC因為價格低廉為部分患者所選擇。本研究比較國產達比加群酯、進口達比加群酯和華法林在非瓣膜性AF抗凝治療中的療效及安全性,旨在為臨床提供相關證據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年3月至2021年12月在本院心內科就診的141例NVAF患者作為研究對象,按照隨機數字表法分為華法林組(51例)、國產達比加群酯組(44例)和進口達比加群酯組(46例)。3組患者性別、年齡等基線資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。納入標準:(1)經患者既往疾病史和24 h動態心電圖確診為持續性AF的患者;(2)經心臟超聲檢查診斷為NVAF的患者;(3)NVAF患者卒中風險預測評分(CHA2DS2-VASc評分)男性≥2分,女性≥3分的患者;(4)NVAF患者出血風險預測評分(HAS-BLED評分)<3分的患者;(5)無抗凝治療禁忌證的患者。排除標準:(1)心臟超聲檢查確診為風濕性心臟瓣膜病或確診為人工瓣膜置換術的患者;(2)由于繼發性因素造成的AF(發病時間<48 h)且通過治療可完全治愈的患者,如外科手術、甲狀腺功能亢進癥、急性心肌梗死、心肌炎等;(3)存在活動性出血的患者,如消化道出血、腦出血或合并血友病、皮膚、黏膜出血等;(4)同時需要使用本研究以外的抗血小板、抗凝藥物者,以及影響抗凝藥物的情況;(5)嚴重肝、腎功能不全的患者。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。

表1 3組患者基線資料比較[n/n或或n(%)]

1.2方法 華法林組使用華法林片(芬蘭奧立安集團生產,注冊證號H20171095)抗凝治療,初始劑量為1.5 mg/d,口服,治療3、6、9 d后復查凝血功能指標水平,并根據國際標準化比值(INR)及時調整華法林用量,使INR維持在2.0～2.5。國產達比加群酯組使用國產達比加群酯膠囊(成都苑東生物制藥股份有限公司生產,國藥準字H20213281)治療,每次110 mg,2次/天,口服。進口達比加群酯組使用進口分裝達比加群酯膠囊(上海勃林格殷格翰藥業有限公司生產,國藥準字J20171036)治療,每次110 mg,2次/天,口服。3組療程均為12個月。

1.3觀察指標 觀察3組患者治療前、治療6個月后凝血功能指標水平,包括活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)和凝血酶時間(TT);觀察3組患者治療前及治療12個月后日常生活能力量表(ADL)評分、精神狀態檢查量表(MMSE)評分;記錄3組患者治療期間血栓栓塞事件(缺血性腦卒中、心肌梗死、下肢靜脈栓塞、肺栓塞)、出血事件(出血性腦卒中、顱外大出血、一般出血)及肝、腎功能明顯異常發生情況。

2 結 果

2.13組患者治療前后凝血功能指標水平比較 3組患者治療前后APTT、PT、TT比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后凝血功能指標水平比較

2.23組患者治療前后ADL、MMSE評分比較 3組患者治療前后ADL、MMSE評分比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后 ADL、MMSE評分比較分)

2.33組患者血栓栓塞事件發生情況比較 3組患者總栓塞事件發生情況比較,差異無統計學意義(χ2=1.593,P=0.469)。見表4。

表4 3組患者栓塞事件發生情況比較(n)

2.43組患者出血事件發生情況比較 3組患者出血性腦卒中、顱外大出血發生情況比較,差異均無統計學意義(P>0.05);3組患者一般出血事件發生情況比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 3組患者出血事件發生情況比較(n)

2.53組患者肝、腎功能異常發生情況比較 3組患者治療期間均未見肝、腎功能明顯異常。

3 討 論

NVAF是臨床最常見的心律失常,其導致男性全因病死率增加1.5倍,女性增加2.0倍[4],其心肌梗死風險增加2.0倍,年發病率為0.4%～2.5%。NVAF還增加缺血性腦卒中及體循環動脈栓塞的風險,年發生率分別為1.92%和0.24%。NVAF患者缺血性腦卒中發生的風險是非AF患者的4～5倍,可致約20%的致死率及約60%的致殘率[3]。NVAF相關缺血性卒中早期復發風險、出血風險均增加。亞裔AF患者較非亞裔患者更易發生缺血性腦卒中,同時,出血性腦卒中發生風險亦較高[5]。

血栓栓塞性并發癥是AF致死、致殘的主要原因。抗凝治療是AF患者治療的基石,口服抗凝藥物主要包括維生素K抑制劑(華法林)、直接凝血酶抑制劑(達比加群酯)、直接Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班和阿哌沙班)[6-7]。華法林用于AF患者的抗凝治療歷史悠久,證據充分,但因其較窄的安全治療窗口、頻繁的用藥監測,對高出血風險及用藥監測困難患者而言,它并非是理想的選擇[8-9]。

達比加群酯是繼華法林后被美國食品藥品監督管理局批準用于NVAF抗凝治療的藥物,其臨床療效的證據源自RE-LY研究[10],該研究表明,達比加群酯在預防AF發生腦卒中和全身性栓塞風險方面不劣于華法林,同時,可降低顱內出血、總體出血和大出血風險。后續對服用達比加群酯的患者進行長期隨訪發現,兩種劑量的達比加群使用者腦卒中和病死率相似,證實了兩種劑量達比加群酯的長期療效及安全性。本研究結果顯示 ,3組患者治療期間血栓栓塞事件發生情況比較,差異無統計學意義(P>0.05),可見華法林、國產達比加群酯、進口達比加群酯在抗栓抗凝效果方面無明顯差異。3組患者一般出血事件發生情況比較,差異有統計學意義(P<0.05)。國產達比加群酯組和進口達比加群酯組出血事件,特別是一般出血風險均低于華法林組,而進口達比加群酯組和國產達比加群酯組出血風險無差異。可見國產及進口達比加群酯具有一致的安全性。

達比加群酯可用于成年NVAF患者的腦卒中和系統性栓塞預防,其不需要常規監測抗凝強度。除特殊情況,如腎功能不全、高齡、低體質量等,均為固定劑量,一般治療人群不需要調整劑量。達比加群酯口服后吸收快,血藥濃度較華法林更容易達到峰值并且迅速發揮抗凝作用,因而不需要早期使用肝素。另外達比加群酯半衰期較華法林短,決定了此類藥物停用后抗凝作用消失快,其抗凝效果不受食物影響更是較大的優點之一。2020年歐洲《心房顫動診斷和管理指南》建議:對于CHA2DS2-VASc評分;男性≥2分、女性≥3分的AF患者,建議口服抗凝治療(I,A);對于CHA2DS2-VASc 評分:男性=1分、女性=2分的AF患者,應考慮口服抗凝治療(Ⅱa,B)。除二尖瓣中至重度狹窄或機械瓣置換術后患者,相對于華法林,NOAC是更優選的抗凝方案(I,A)[11]。但對于嚴重腎損害、妊娠期和哺乳期及抗磷脂抗體綜合征患者,不推薦使用NOAC(Ⅲ,C)[12]。目前,常規檢測凝血功能中的APTT、PT和TT只能定性分析NOAC的應用與否,無法定量分析相關指標與NOAC的量效反應關系[13],與本研究所觀察到的結果一致。本研究發現,3組患者抗凝治療6個月后 APTT、PT、TT比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。針對本研究所選擇的達比加群酯量效反應關系的稀釋TT 或凝血酶原活性檢測均未在臨床常規開展。而相對于華法林的拮抗劑維生素K而言,針對達比加群酯合并大出血所選擇的依達賽珠單抗注射液非常昂貴而難以獲得。

AF可增加認知功能下降、癡呆、阿爾茲海默病、血管性癡呆的風險,即使對于沒有腦卒中的患者,AF同樣可以導致認知功能下降和海馬部萎縮,其中對認知的影響主要表現在學習能力、記憶力、執行力和注意力下降等方面[3]。本研究發現,3組患者治療前及治療12個月后ADL、MMSE評分比較,差異均無統計學意義(P>0.05),表明本研究華法林、國產達比加群酯、進口達比加群酯在對患者的日常生活能力及精神狀態影響方面無差異。

綜上所述,國產達比加群酯及進口達比加群酯對NVAF患者凝血功能、日常生活能力、精神狀態的影響及對血栓栓塞事件的預防作用與華法林相似,但國產達比加群酯及進口達比加群酯可更有效地減少總出血事件發生的風險,但二者之間無明顯差異。國外學者納入中低收入國家人群的研究進行的薈萃分析提示,從患者角度來看,NOAC比華法林更具成本效益[14]。NOAC更好地滿足了就醫不便患者的抗凝依從性和安全性,提高了他們的生活質量和治療滿意度[15]。國產NOAC價格低廉、效果良好,值得臨床推廣應用。