血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病大血管病變中的診斷價值*

夏翠萍,岳 菊,喬葉紅,段睿康,周 君

上海市奉賢區中心醫院神經內科,上海 201499

隨著生活水平的提高和生活方式的改變,2型糖尿病發病率呈逐年升高趨勢,已經成為危害人類健康及生命安全的公共衛生問題之一。大血管病變是糖尿病患者發生死亡的主要原因之一,占糖尿病死亡原因的70%～80%[1]。因此,早期預測2型糖尿病發生大血管病變并采取積極針對性措施是降低2型糖尿病合并大血管病變死亡的關鍵。目前,對于發生大血管病變的發病機制仍不清楚,主要與動脈粥樣硬化有一定的聯系[2]。C1q腫瘤壞死因子相關蛋白1(CTRP1)是近年來發現的脂肪因子超家族成員,與機體代謝和心血管疾病有重要聯系,是糖脂代謝和胰島素敏感性的負調控因子,可促進低密度脂蛋白氧化,并且參與動脈粥樣硬的發生和發展過程[3];成纖維細胞生長因子21(FGF21)是一種脂肪來源的細胞因子,是最早在鼠胚胎細胞中發現的一種多肽,能夠影響糖代謝和胰島素敏感性[4];人血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)是主要由肝臟分泌的蛋白因子,可調節脂質代謝,在動脈粥樣硬化發生和發展過程中具有重要作用[5]。本研究通過檢測血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平,觀察其在2型糖尿病發生大血管病變中的診斷效能,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2022年6月在本院診治的165例2型糖尿病患者作為2型糖尿病組。符合以下3項中的1項及以上即可診斷為大血管病變:(1)典型心絞痛或心肌梗死病史,超聲心動圖和冠狀動脈造影檢查證實為動脈粥樣硬化;(2)經CT或MRI檢查證實有腦梗死;(3)外周血管性病變,超聲檢查證實為頸動脈或下肢動脈粥樣硬化斑塊、狹窄或閉塞。根據患者是否合并大血管病變將2型糖尿病組又分為大血管病變組(57例)和單純糖尿病組(108例)。大血管病變組男35例,女22例;年齡45～79歲,平均(63.86±8.88)歲;平均病程(10.91±5.22)年;平均體質量指數(BMI,24.74±1.23)kg/m2。單純糖尿病組男57例,女51例;年齡45～79歲,平均(61.63±10.80)歲;平均病程(10.11±4.90)年;平均BMI(25.21±1.37)kg/m2。另選取同期本院75例健康體檢者作為健康對照組,男39例,女36例;年齡48～79歲,平均(62.82±7.32)歲;平均BMI(24.27±1.32)kg/m2。2型糖尿病組和健康對照組性別、年齡、BMI等一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。納入標準:(1)首次確診為糖尿病,未經降糖藥物和降脂藥物治療;(2)年齡45～79歲;(3)所有患者均符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》中的診斷標準[6]。排除標準:(1)自身免疫性疾病和血液性疾病;(2)肝炎、結核和肺炎等急、慢性感染;(3)血栓性疾病;(4)惡性腫瘤;(5)精神性疾病和智力障礙。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1頸動脈內膜中層厚度(IMT)檢測 高年資超聲醫生對所有研究對象進行頸動脈彩色超聲檢查。取仰臥位,頭部略微后仰。采用西門子S2000彩色超聲多普勒診斷儀進行頸動脈IMT檢測,探頭頻率4～9 MHz。分別采用橫切面和縱切面對頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈進行檢測,依次經橫切面和縱切面探查頸動脈分叉或壺腹部,在頸動脈分叉處1 cm以內頸總動脈主干2個點,左右兩側共4個點檢測IMT,取其平均值為最終IMT。

1.2.2血標本收集和指標水平檢測 患者入院后、健康體檢者體檢時采集肘靜脈血約5 mL,在室溫下靜置約20 min,然后以3 000 r/min離心10 min,離心半徑為15 cm,去上清液約3 mL,置于-80 ℃冰箱中待測。采用強生穩豪倍優型血糖儀檢測空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 h PG)水平;采用全自動糖化血紅蛋白分析儀(HLC-723G8)檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平;采用羅氏Cobas c 702生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平;采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平。均采用儀器配套試劑盒,按照說明書進行操作。

1.2.3糖尿病控制程度分組 根據患者HbA1c水平將2型糖尿病組又分為3組。HbA1c<7.0%為控制良好組(60例),7.0%～9.0%為控制不良組(63例),HbA1c>9.0%為高風險組(42例)。

1.3觀察指標 觀察2型糖尿病組和健康對照組血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平,采用單因素和多因素分析2型糖尿病發生大血管病變的影響因素,以及血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病發生大血管病變中的診斷效能。

2 結 果

2.12型糖尿病組和健康對照組血清8項指標水平比較 2型糖尿病組血清TG、TC、LDL-C、頸動脈IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明顯高于健康對照組,血清HDL-C水平明顯低于健康對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2型糖尿病組和健康對照組血清8項指標水平比較

2.2控制良好組、控制不良組和高風險組血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平比較 高風險組血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明顯高于控制不良組和控制良好組,控制不良組CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明顯高于控制良好組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 控制良好組、控制不良組和高風險組血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平比較

2.3大血管病變組和單純糖尿病組各項臨床病理特征比較 大血管病變組2 h PG、TG、LDL-C、頸動脈IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明顯高于單純糖尿病組,差異均有統計學意義(P<0.05);大血管病變組和單純糖尿病組性別、年齡、糖尿病病程、BMI、FPG、HbA1c、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、TC和HDL-C水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 大血管病變組和單純糖尿病組各項臨床病理特征比較(n或

2.42型糖尿病合并大血管病變的多因素分析 將單因素分析差異有統計學意義的指標進行賦值,2 h PG(≥10.83 mmol/L=1,<10.83 mmol/L=0)、TG(≥4.29 mmol/L=1,<4.29 mmol/L=0)、LDL-C(≥4.24 mmol/L=1,<4.24 mmol/L=0)、頸動脈IMT(≥1.03 mm=1,<1.03 mm=0)、CTRP1(≥14.35 ng/mL=1,<14.35 ng/mL=0)、FGF21(≥2.75 ng/L=1,<2.75 ng/L=0)、ANGPTL3(≥65.10 mg/L=1,<65.10 mg/L=0),根據是否發生大血管病變進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,2 h PG、TG、頸動脈IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平升高是發生大血管病變的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 2型糖尿病合并大血管病變的多因素Logistic回歸分析

2.5血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病發生大血管病變中的診斷效能 血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病發生大血管病變中具有較高的診斷效能,根據是否發生大血管病變進行多因素Logistic回歸分析得方程Y=0.65×XCTRP1+3.21×XFGF21+0.08×XANGPTL3-24.38為聯合檢測指標,3項指標聯合檢測的靈敏度為68.4%,特異度為97.2%,ROC曲線下面積(AUC)為0.897,明顯高于CTRP1(Z=3.152,P=0.002)、FGF21(Z=3.755,P<0.001)和ANGPTL3(Z=4.410,P<0.001)單項檢測,3項指標之間的AUC比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1、表5。

圖1 血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病發生大血管病變中的ROC曲線

表5 血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平在2型糖尿病發生大血管病變中的診斷效能

3 討 論

大血管病變是2型糖尿病的主要并發癥,動脈粥樣硬化是發生大血管病變的病理生理基礎,動脈粥樣硬化波及腦動脈、主動脈和四肢動脈,引起大血管病變的相應癥狀,是2型糖尿病患者死亡的主要原因[7]。本研究結果顯示,大血管病變組2 h PG、TG、LDL-C、頸動脈IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平均明顯高于單純糖尿病組,差異均有統計學意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示,2 h PG、TG、頸動脈IMT、CTRP1、FGF21和ANGPTL3水平升高是發生大血管病變的獨立危險因素(P<0.05)。

CTRP1作為一種脂肪因子,使平滑肌細胞表達大量的炎癥因子,如白細胞介素-6、細胞間黏附分子-2和單核細胞趨化蛋白-1,參與了機體的糖脂代謝和炎癥反應,與機體的動脈粥樣硬化形成密切相關[8]。本研究結果顯示,2型糖尿病組血清CTRP1水平明顯高于健康對照組,并且隨著糖尿病控制程度升高而降低,說明CTRP1水平參與了糖尿病的發生和發展過程。現有研究證實,CTRP1的表達作用于內皮細胞,激活P65信號通路,啟動跨核被膜的調控,引起細胞內膜紊亂及炎癥介質大量釋放,促進白細胞黏附、貼壁和向內膜下遷移,從而引起動脈粥樣硬化發生[9-10]。本研究結果顯示,大血管病變組血清CTRP1水平明顯高于單純糖尿病組,多因素Logistic回歸分析結果顯示,血清CTRP1水平升高是發生大血管病變的獨立危險因素,可以作為2型糖尿病發生大血管病變的診斷指標。本研究結果顯示,血清CTRP1最佳截斷值為14.82 ng/mL時,診斷2型糖尿病發生大血管病變的靈敏度為71.9%,特異度75.9%,AUC為0.780,說明血清CTRP1水平在2型糖尿病發生大血管病變中具有較高的診斷效能。

FGF21屬于FGF家族成員,主要由肝臟組織和脂肪表達,并釋放入血[11]。FGF21的生理功能主要是調節機體的糖脂代謝,增強胰島素的敏感性和β細胞功能,可以通過非胰島素依賴性促進葡萄糖轉運蛋白-1的表達,從而增加機體對葡萄糖的攝取,降低機體血糖和血脂水平[12]。本研究結果顯示,2型糖尿病組血清FGF21水平明顯高于健康對照組,并且隨著糖尿病控制程度升高而降低,說明2型糖尿病患者在出現胰島素抵抗的狀態下,血糖和血脂水平升高引起機體FGF21代償性增高,參與2型糖尿病的發生和發展過程。本研究結果顯示,大血管病變組血清FGF21水平明顯高于單純糖尿病組,多因素Logistic回歸分析結果顯示,血清FGF21水平升高是發生大血管病變的危險因素。FGF21與大血管病變有一定的聯系。有研究表明,動脈粥樣硬化患者血清FGF21水平明顯高于單純2型糖尿病患者,認為FGF21水平升高是機體的一種代償反應,主要通過改變脂質代謝水平,降低機體氧化應激反應,通過調節脂聯素水平間接預防動脈粥樣硬化發生[13]。本研究結果顯示,血清FGF21最佳截斷值為2.81 ng/L時,診斷2型糖尿病發生大血管病變的靈敏度為73.7%,特異度為71.3%,AUC為0.759,說明血清FGF21水平在2型糖尿病發生大血管病變中具有較高的診斷效能。

ANGPTL3屬于血管緊張素蛋白家族成員之一,是分泌蛋白的一種,對人體的糖脂代謝具有重要影響。ANGPTL3主要通過對脂蛋白脂肪酶的抑制,引起血清TG水平升高,通過動物實驗證實注射重組ANGPTL3質粒后,促進肝臟中ANGPTL3水平高表達,其血脂水平出現明顯升高[14]。本研究結果顯示,2型糖尿病組血清ANGPTL3水平明顯高于健康對照組,并且隨著糖尿病控制程度升高而降低,說明血清ANGPTL3水平與機體的糖代謝有一定聯系。本研究結果顯示,大血管病變組血清ANGPTL3水平明顯高于單純糖尿病組,多因素Logistic回歸分析結果顯示,血清ANGPTL3水平升高是發生大血管病變的獨立危險因素。2型糖尿病患者由于出現胰島素抵抗,導致機體分泌ANGPTL3水平增加,促進脂肪細胞脂解,引起機體脂肪酸增高,出現血脂代謝紊亂,引起HDL-C水平降低,從而引起血管內皮細胞功能紊亂,導致動脈粥樣硬化發生[15-16],故ANGPTL3是糖脂代謝紊亂的一個重要因素,也是造成動脈粥樣硬化的重要原因。本研究結果顯示,血清ANGPTL3最佳截斷值為66.73 mg/L時,診斷2型糖尿病發生大血管病變的靈敏度為64.9%,特異度為72.2%,AUC為0.708,說明ANGPTL3是診斷2型糖尿病發生大血管病變的靈敏指標。本研究結果顯示,聯合CTRP1、FGF21和ANGPTL3檢測對2型糖尿病發生大血管病變的診斷效能明顯高于CTRP1、FGF21和ANGPTL3單項檢測,其靈敏度為68.4%,特異度為97.2%,說明3項指標之間存在某種互補性,可能均與脂質代謝的調節有關,其具體機制需要進一步研究。

綜上所述,血清CTRP1、FGF21和ANGPTL3是2型糖尿病的重要監測指標,其水平升高是發生大血管病變的獨立危險因素,3項指標聯合檢測有助于提高對2型糖尿病大血管病變的診斷效能。