以高鈣血癥為首發癥狀的兒童急性淋巴細胞白血病一例

潘良武?朱文婷?陳澄?陳日玲

【摘要】急性淋巴細胞白血病（ALL）是兒童期發病率最高的惡性腫瘤，主要表現為發熱、面色蒼白、乏力及出血等癥狀，常常累及肝、脾、淋巴結及縱膈。該文報道1例5歲ALL男性患兒，其因間斷嘔吐半個月就診。患兒以高鈣血癥為首發癥狀，體格檢查肝、脾及淋巴結無腫大，外周血常規顯示白細胞分類無明顯改變，最后經骨髓細胞形態學檢查及流式細胞學檢測明確ALL診斷。該例是以高鈣血癥為首發癥狀的ALL，臨床罕見，可為臨床診治提供參考。

【關鍵詞】高鈣血癥；急性淋巴細胞白血病；兒童

Hypercalcemia as the first manifestation of childhood acute lymphoblastic leukemia： a case report Pan Liangwu， Zhu Wenting， Chen Cheng， Chen Riling. Department of Pediatric Hematological Oncology， Shunde Womens and Childrens Hospital， Guangdong Medical University， Foshan 528300， China

Corresponding author， Chen Riling， E-mail： chenrl319@163.com

【Abstract】Acute lymphoblastic leukemia （ALL） is a malignant tumor with the highest incidence during childhood. ALL is mainly characterized with fever， pale face， fatigue and bleeding， etc.， which is primarily involved with the liver， spleen， lymph nodes and mediastinum. Here， we reported a 5-year-old boy diagnosed with ALL and he was admitted due to intermittent vomiting. He presented with hypercalcemia as the first manifestation. Physical examination showed no liver， spleen and lymph node enlargement. Peripheral blood test revealed no significant changes in the classification of white blood cells. Finally， the diagnosis of ALL was confirmed by bone marrow cell morphological examination and flow cytometry. This case of ALL with hypercalcemia as the first presentation is rare in clinical practice， providing reference for clinical diagnosis and treatment.

【Key words】Hypercalcemia； Acute lymphoblastic leukemia； Children

急性淋巴細胞白血病（ALL）是兒童期發病率最高的惡性腫瘤，主要癥狀為發熱、面色蒼白、乏力、出血等，常累及肝、脾、淋巴結及縱膈［1］。據統計，我國小于10歲小兒白血病的發病率為3/10萬～4/10萬，男性發病率高于女性，伴有高鈣血癥的ALL罕見，這種情況也被稱為惡性腫瘤相關性高鈣血癥。本文報道1例以高鈣血癥為首發癥狀，無肝、脾及淋巴結腫大，外周血白細胞分類無明顯改變，最后經骨髓細胞形態學檢查及流式細胞學檢測確診的ALL患兒，以加深臨床醫師對ALL的認識。

病例資料

一、主訴及現病史

患兒男，5歲，于2021年11月1日因“間斷嘔吐半個月”入本院兒科綜合科，患兒起病過程中無發熱、皮疹、四肢乏力及關節腫痛等。既往史、個人史及家族史無特殊。

二、體格檢查

入院體格檢查：體溫36.8 ℃，心率106次／分，呼吸25次／分， 身高115 cm（+1SD），體重15 kg（-2SD）。體型消瘦，營養差，精神可，輕度貧血貌，全身皮膚黏膜無蒼白、黃染及皮疹，淺表淋巴結未觸及腫大。口唇稍蒼白，牙齦無出血。咽部無充血，雙側扁桃體無腫大。胸骨無壓痛，雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音。心音有力，心律整齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部平軟，肝、脾肋下未觸及，腸鳴音正常。神經系統查體未引出病理征。

三、實驗室及輔助檢查

入院血常規：血紅蛋白97 g/L，紅細胞3.34×1012/L，白細胞3.69×109/L，中性粒細胞0.53，淋巴細胞0.40，血小板228×109/L。血清鈣4.35 mmol/L（正常參考值2.02～2.6 mmol/L），尿酸 1 140 μmol/L，乳酸脫氫酶184 U/L，堿性磷酸酶未見異常。大小便常規、外周血細胞形態、降鈣素原、肝腎功能、心肌酶及凝血常規檢測未見異常。影像學檢查：肝、膽、脾、胰腺B超未見異常；腹部立臥位X線片未見腰骶椎、骨盆以及股骨頭骨質破壞。

四、診斷及治療

根據上述檢查結果，患者被診斷為：①急性胃腸炎；②高鈣血癥；③高尿酸血癥。入院第2日立即組織科內討論，綜合考慮可能存在遺傳代謝性疾病，進一步完善血尿遺傳代謝篩查、乳酸、甲狀旁腺素、食管心電圖、甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）、SLE二項（抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體）、補體二項、腫瘤四項（癌胚抗原、甲胎蛋白、糖類抗原125、糖類抗原153）未見異常。予奧美拉唑護胃、水化及利尿等對癥治療3 d后復查電解質血清鈣3.58 mmol/L，尿酸 767 μmol/L。入院第5日患兒訴有踝關節疼痛，請兒童血液科會診，經會診建議完善骨髓細胞形態學檢查，結果符合急性B淋巴細胞白血病/淋巴母細胞淋巴瘤 （Common-B-ALL/LBL）骨髓象，見圖1A；流式細胞學技術檢測結果顯示幼稚/原始B淋巴細胞占有核細胞總數約85.6%，其免疫表型CD19+、CD10+、CD34+、HLADR+、CD33-、CD117-、CD20-、CD13+、CD15-、CD3-、CD56-、CD38+、CD200-、nTdT+少量、cIgM-、cCD22+，見圖1B。遂被確診為急性淋巴細胞白血病（Common-B-ALL）。轉兒童血液科完善細胞遺傳學分型、分子生物學檢測及相關致病基因檢測，家屬為進一步治療，要求轉廣州市兒童醫院，電話隨訪家屬告知無高危因素，常規接受化學治療，目前骨髓檢查結果顯示病情得到緩解。

討論

高鈣血癥是指血清總鈣水平 > 2.75 mmol/L，

是惡性腫瘤代謝并發癥，常發生于成人實體瘤病程后期，相比之下，兒童惡性腫瘤并發高鈣血癥罕見，發生率為0.4%～1.3%［2］。引起兒童高鈣血癥的病因可分為甲狀旁腺依賴性和非甲狀旁腺依賴性。其中，原發性甲狀旁腺功能亢進癥和腫瘤性高鈣血癥是最常見的兩大病因［3］。高鈣血癥癥狀無特異性，可以消化道癥狀為表現，也可以內分泌癥狀為表現，甚至可能發展為高鈣危象危及生命［4］。本例患兒是學齡前期男童，以消化道癥狀為首發表現就診，胸骨無壓痛，無肝、脾及淋巴結腫大，外周血白細胞分類無明顯改變，血液生化檢查發現高鈣血癥及高尿酸血癥，腹部立臥位片未見腰骶椎、骨盆以及股骨頭骨質破壞，由于接診醫師缺乏經驗故導致延遲診斷。

高尿酸血癥、乳酸脫氫酶是最常見的腫瘤溶解綜合征，在一定程度上反映了腫瘤負荷，由于大量腫瘤細胞破壞，細胞內核酸進入血液，當超過人體代謝和排泄能力時易引起嚴重的代謝紊亂［5］。該患兒血清尿酸水平高，乳酸脫氫酶水平正常，可能由于是起病早期，正處于人體代償階段。

相關研究顯示，ALL并高鈣血癥的發生機制為：①腫瘤直接浸潤或轉移引起局部骨破壞，如多發性骨髓瘤和其他實體腫瘤直接浸潤或轉移引起高鈣血癥。②腫瘤或副腫瘤分泌體液因子介導破骨細胞骨活性增強，最常見高鈣血癥相關體液因子為甲狀腺激素相關蛋白（PTHrP），是惡性腫瘤中高鈣血癥的主要介質，其他具有類似促破骨細胞活性的體液因子有維生素D類、前列腺素E2（PGE2）、TNF、IL-6和巨噬細胞炎癥蛋白1α（MIP-1α）等，這些因子在腫瘤細胞中過度表達可能引發破骨細胞骨吸收增強性高鈣血癥［6-8］。PTHrP、PGE2、TNF和IL-6異常高表達已在ALL合并高鈣血癥患兒中得到證實，這些腫瘤細胞分泌體液因子介導破骨細胞骨吸收增強導致ALL患兒發生高鈣血癥［5］。由于實驗室檢查及影像學檢查條件的限制，未能得到本例患兒全身骨掃描及相關體液因子檢查結果，因此無法明確其高鈣血癥發生機制。

高鈣血癥治療方法較多，去除病因是治療的關鍵，水化、利尿促進腎鈣排泄及抑制骨吸收是最重要的干預措施。據研究報道，迄今為止骨吸收抑制劑最有效，以雙膦酸鹽類為主，包括阿侖膦酸、伊班膦酸、帕米膦酸二鈉、利塞膦酸和唑來膦酸，可誘導破骨細胞凋亡［9-12］。在臨床中，唑來膦酸使用最多，是新一代的含氮雜環雙膦酸鹽，與未接受雙膦酸鹽治療的患兒相比，接受雙膦酸鹽治療的患兒血清鈣離子下降更快［13-15］。Lokadasan等［16］曾報道1例ALL合并高鈣血癥的15歲男性患者，經唑來膦酸治療后其血清鈣水平顯著降低。本例患兒入院后未接受雙膦酸鹽治療，僅予水化及利尿，降鈣效果欠佳。

綜上所述，在臨床診療中，對原因不明的高鈣血癥，無陽性體征，外周血常規白細胞分類無明顯改變，也需及時排除ALL，盡早完善骨髓檢查，早診斷、早治療可預防并發癥的發生。高鈣血癥與疾病預后目前國內外文獻尚無詢證學依據，相關學者認為，在白血病的晚期出現高鈣血癥，提示預后較差，患者一旦出現高鈣血癥常于3個月后死亡，具體機制尚不清楚，需進一步研究［17-18］。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-09-15）

（本文編輯：洪悅民）