厄洛替尼致頭皮痤瘡樣皮疹一例

張芊?張欣?王倩?周夕湲?張麗霞

【摘要】痤瘡樣皮疹是一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，以丘疹、膿皰、囊腫、結節為主要的皮損表現，多伴有明顯的瘙癢。該文報道了1例61歲的女性患者，因肺癌口服厄洛替尼后頭皮反復出現紅斑、丘疹、糜爛、膿皰合并脫發，皮損處分泌物培養出金黃色葡萄球菌和紅色毛癬菌。診斷為頭皮痤瘡樣皮疹、皮膚真菌感染。給予多種藥物聯合治療后取得良好的臨床效果，治療過程中未停止口服厄洛替尼。該例提示表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑可能引起復發性或難治性的痤瘡樣皮疹，臨床需提高對該不良反應的認識并采取積極的治療措施，以減少因此而導致的靶向治療中斷甚至停用。

【關鍵詞】厄洛替尼；痤瘡樣皮疹；克立硼羅；治療

Scalp acneiform rash caused by erlotinib： a case report Zhang Qian△， Zhang Xin， Wang Qian， Zhou Xiyuan， Zhang Lixia.△Institute of Dermatology & Venerology， Sichuan Academy of Medical Sciences， Sichuan Provincial Peoples Hospital， Chengdu 610000， China

Corresponding author， Zhang Lixia， E-mail： zlx007895@163.com

【Abstract】Acneiform rash is a chronic inflammatory skin disease involving hair follicle and sebaceous glands， primarily manifested with papules， pustules， cysts and nodules， accompanied by obvious pruritus. Here， we reported a 61-year-old female lung cancer patient presenting with recurrent erythema， papules， erosion， pustules and alopecia after oral administration of erlotinib. Staphylococcus aureus and Trichophyton rubrum were cultured in the secretions from the lesions. She was diagnosed with scalp acneiform rash and fungal skin infection. High clinical efficacy was achieved after combined use of multiple drugs. Oral intake of erlotinib was not discontinued throughout the treatment. This case suggests that epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors may cause recurrent or refractory acneiform rash. It is necessary to deepen the understanding of these adverse reactions and take active therapeutic measures to avoid the interruption or even discontinuation of targeted therapy.

【Key words】Erlotinib； Acneiform rash； Crisaborole； Treatment

痤瘡樣皮疹通常是由藥物引起的一種臨床表現類似痤瘡的炎癥性皮膚病，其中表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是其最常見的誘發藥物之一。臨床上多數患者癥狀輕微不影響藥物的使用，但也有少數患者表現為嚴重的難治復發性皮損合并感染，從而導致藥物的減量甚至停用。厄洛替尼是被廣泛用于晚期非小細胞肺癌靶向治療的EGFR-TKI，其最常見的皮膚毒性反應表現為紅斑、丘疹、膿皰等皮損伴不同程度的瘙癢［1］。我們報道了1例因口服厄洛替尼靶向治療肺腺癌過程中反復出現頭皮紅斑、丘疹、膿皰、糜爛合并脫發并伴劇烈瘙癢的痤瘡樣皮疹患者的診治過程，希望能為EGFR-TKI類藥物引發的皮膚不良反應提供治療的經驗或參考。

病例資料

一、主訴和現病史

患者女，61歲。因頭皮反復出現紅斑、丘疹、膿皰、糜爛伴瘙癢于2021年5月20日就診。患者因浸潤性肺腺癌術后，于1年余前開始口服靶向藥物厄洛替尼（特羅凱）150 mg/d。服藥1個月后，頭部出現紅斑伴瘙癢，后逐漸出現丘疹、膿皰、糜爛、厚積黃色結痂、脫發伴劇烈瘙癢，影響睡眠。于院外口服西替利嗪、馬來酸氯苯那敏、復方甘草酸苷片等藥物，外用各種乳膏制劑，包括但不限于他克莫司乳膏、抗菌藥物乳膏、含激素乳膏以及中草藥制劑（具體用量及使用時間不詳），癥狀反復發作且皮損面積逐漸擴大。患者既往無化工原料及放射性毒物接觸史，否認食物和藥物過敏史，家族史無特殊。

二、體格及實驗室檢查

生命體征平穩，心、肺、腹部檢查未見異常。皮膚科檢查：頭頂部可見多處毛發脫落，部分呈束狀排列，頭皮散在形狀不規則的紅色斑片，邊緣可見環狀排列、密集分布的針尖大小的紅色丘疹，觸之有浸潤感，大部分丘疹中央可見針尖大小的黃色膿皰，部分皮損伴有滲出、糜爛，上覆黃色厚痂（圖1A）。血常規、尿常規、肝腎功能、IgE及嗜酸性粒細胞均未見明顯異常，抗結核分枝桿菌IgG抗體（-）。皮損處分泌物涂片鏡檢：真菌菌絲陽性（圖2A）；分泌物培養：金黃色葡萄球菌（圖2B）和紅色毛癬菌陽性（圖2C、D）。

三、診斷及治療

診斷：頭皮痤瘡樣皮疹伴皮膚真菌感染。首診時予以口服伊曲康唑膠囊0.1 g/d（連用2周）和枸地氯雷他定片8.8 mg/d（連用4周），并給予5%聚維酮碘溶液濕敷皮損后外用鹽酸布替萘芬乳膏及夫西地酸乳膏每天各2次。3周后復診，患者自訴療效欠佳，瘙癢稍有減輕，原皮損處結痂增厚，仍有新發小膿皰（圖1B）。遂調整用藥，繼續口服伊曲康唑膠囊0.1g/d和枸地氯雷他定片8.8 mg/d

（連用2周），另外加用口服阿莫西林克拉維酸鉀片0.375 g/次，每日3次（連用2周）和外用克立硼羅乳膏每日2次。2周后復診，患者自覺瘙癢癥狀較前明顯好轉，原有皮損減輕、新發皮損減少、厚積痂皮基本脫落（圖1C），遂停用所有口服藥物，外用藥物同前。2周后患者再次復診，頭皮顏色基本恢復正常，無新發皮疹，毛發未再脫落，僅遺留少量小痂皮、瘢痕樣改變及色素沉著（圖1D），遂改為單獨外用克立硼羅乳膏每日2次治療。1個月后隨訪患者病情穩定自行改為克立硼羅乳膏每周2次維持治療。

討論

EGFR是參與調節皮膚表皮生長、抑制分化和組織修復等過程的重要細胞因子，在非小細胞肺癌尤其是肺腺癌患者中存在較高的基因突變率，因此針對EGFR突變的靶向藥物在臨床應用中療效明顯，但其抑制也可引起不同程度的皮膚損傷［2-3］。

有研究證實，厄洛替尼可導致皮膚角質層神經酰胺和游離脂肪酸兩種主要細胞間脂質成分活性降低，而與皮膚干燥密切相關的硫酸膽固醇水平卻明顯升高［4］。因此多數患者在口服厄洛替尼治療期間出現不同程度的皮膚不良反應，其中以皮膚干燥、丘疹、膿皰最為常見，且皮疹的復發頻率及嚴重程度與劑量存在相關性［5］。另外，角質細胞內EGFR的抑制可誘導紫外線照射下的細胞凋亡，因此面部和胸部等暴露部位的皮損更多發［6］。本例患者結合用藥病史及輔助檢查，排除了藥物所致的過敏性皮炎，診斷為頭皮痤瘡樣皮疹伴皮膚真菌感染。綜合評估患者肺癌基礎病情，治療過程中未停用厄洛替尼，同時患者瘙癢癥狀劇烈，且合并真菌及細菌感染，增加了治療難度，使得初期治療收效甚微且總治療周期延長。Dervout等［7］報道了1例因肺腺癌接受厄洛替尼治療8個月后出現毛囊炎性脫發的患者，其皮損表現與本例相似，伴有部分滲出或結痂且合并大面積脫發，皮膚病理活組織檢查提示急性化膿性、破壞性毛囊炎性病變，停服厄洛替尼，予以口服多西環素、阿莫西林聯合外用糖皮質激素治療后癥狀快速緩解，但重新用藥后皮損仍反復發作。

目前國內關于厄洛替尼引起相關皮炎的報道較少，尚無統一的治療方案，預防性給藥的利弊也尚缺乏更具說服力的證據。但根據現有的臨床經驗，多數藥物療效欠佳，厄洛替尼減量甚至停用可能是最有效的治療。本例患者初診后給予口服多種抗過敏、抗感染藥物以及外用多類乳膏均未見明顯好轉，故嘗試聯合使用新藥克立硼羅軟膏輔助治療。克立硼羅軟膏為磷酸二酯酶-4抑制劑，最初是被批準用于輕至中度特應性皮炎的治療，近年來其在脂溢性皮炎、銀屑病、白癜風等多種皮膚疾病的應用中也表現出令人滿意的有效性和安全性［8］。因此基于克立硼羅在頑固性、炎癥性皮膚病中的治療潛力，我們首次將其用于厄洛替尼所致皮疹的治療并取得了良好的臨床效果，這為EGFR-TKI類抗腫瘤藥物所致的皮膚不良反應提供了新的治療選擇參考。其潛在的作用機制可能是其為含硼小分子，能夠有效穿透表皮和真皮增加細胞內環磷酸腺苷的水平，進而導致相應炎癥細胞因子（如IL-4、IL-23、IL-31、IFN-γ、TNF-α等）水平的下降，抑制炎癥反應［9］。但是，迄今為止在文獻中沒有類似的病例報道，因此需要該藥更廣泛的臨床應用進一步評估其有效性和安全性。本病例的不足之處在于患者不配合未作皮膚病理檢查。

厄洛替尼所致皮膚毒性反應通常是難以避免的，盡管多數患者的皮損程度并不嚴重，在停藥后短期內也可見明顯好轉，但不可否認其是導致患者低依從性的重要因素之一。然而也有研究提出，厄洛替尼相關的皮炎可能是治療起反應的一種預測性生理表現［10］。因此臨床用藥前充分告知患者可能的不良反應以及皮膚科醫生積極干預皮損的發生發展將有利于厄洛替尼在相關疾病應用中預期治療效果的實現。

參 考 文 獻

［1］ Svedberg A， Vikingsson S， Vikstr?m A， et al. Erlotinib treatment induces cytochrome P450 3A activity in non-small cell lung cancer patients. Br J Clin Pharmacol， 2019， 85（8）： 1704-1709.

［2］ Landi L， Cappuzzo F. Experience with erlotinib in the treatment of non-small cell lung cancer. Ther Adv Respir Dis， 2015， 9 （4）：146-163.

［3］ 江冠銘， 譚欽全， 劉淳，等. 人參皂苷Rg3聯合奧希替尼治療一代EGFR-TKI耐藥型晚期非小細胞肺癌的療效及安全性. 新醫學， 2019， 50（7）： 505-509.

［4］ Uchino T， Fujino H， Kamiya D， et al. Association of dry skin with intercellular lipid composition of stratum corneum after erlotinib administration. Cancer Chemother Pharmacol， 2020， 86（2）： 233-243.

［5］ Chanprapaph K， Pongcharoen P， Vachiramon V. Cutaneous adverse events of epidermal growth factor receptor inhibitors： a retrospective review of 99 cases. Indian J Dermatol Venereol Leprol， 2015， 81（5）： 547.

［6］ Tsimboukis S， Merikas I， Karapanagiotou E M， et al. Erlotinib-induced skin rash in patients with non-small-cell lung cancer： pathogenesis， clinical significance， and management. Clin Lung Cancer， 2009， 10（2）： 106-111.

［7］ Dervout C， Chiappa A M， Fleuret C， et al. Alopécie cicatricielle à type de folliculite décalvante induite par lerlotinib. Ann De Dermatol De Vénéréologie， 2020， 147（12）： 848-852.

［8］ Makins C， Sanghera R， Grewal P S. Off-label therapeutic potential of crisaborole. J Cutan Med Surg， 2020， 24（3）： 292-296.

［9］ Zebda R， Paller A S. Phosphodiesterase 4 inhibitors. J Am Acad Dermatol， 2018， 78（3）： S43-S52.

［10］ Kainis I， Syrigos N， Kopitopoulou A， et al. Erlotinib-associated rash in advanced non-small cell lung cancer： relation to clinicopathological characteristics， treatment response， and survival. Oncol Res， 2018， 26（1）： 59-69.

（收稿日期：2022-12-18）

（本文編輯：楊江瑜）