垂體促甲狀腺激素腺瘤合并橋本甲狀腺炎1例并文獻復習

姚佳佳,劉維,徐書杭,謝紹鋒

患者,男,57歲,因“反復心慌手抖、怕熱多汗4年余,加重2個月”于2021年7月14日入院。4年前無明顯誘因下出現心慌手抖,怕熱多汗,多食易饑伴體質量下降,查甲狀腺功能示FT434.76 pmol/L、TSH 10.98 mIU/L、TPOAb 245.6 IU/ml;心電圖:心房顫動伴快速心室率;垂體MR:右側結節;基因檢測未發現甲狀腺激素抵抗綜合征相關基因突變。診斷為“垂體促甲狀腺素瘤,甲狀腺功能亢進性心臟病”。建議奧曲肽皮下注射控制甲狀腺功能亢進癥狀后手術治療,患者未遵醫囑,口服倍他樂克(酒石酸美托洛爾)控制心率,用藥期間覺癥狀稍改善。近2個月來自覺心慌手抖、多食易饑、乏力等癥狀加重。入院后查體:T 36.5℃,P 95次/min,R 18次/min,BP 126/88 mmHg。身高1.72 m,體質量74.6 kg,BMI 25.21 kg/m2。心律絕對不齊,第一心音強弱不等,脈搏短絀,各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。甲狀腺功能及相關抗體檢查:FT312.30 pmol/L,FT435.59 pmol/L,TSH 6.92 mIU/L,TPOAb 206.10 IU/ml,TRAb、TGAb均為陰性。甲狀腺彩色超聲:甲狀腺彌漫性病變。垂體MR(圖1):右翼結節(5 mm×10 mm),考慮腺瘤。心電圖:心房顫動。診斷:(1)垂體促甲狀腺激素腺瘤;(2)甲狀腺功能亢進性心臟病;(3)橋本甲狀腺炎。治療予甲巰咪唑抑制甲狀腺素合成,緩解甲狀腺功能亢進癥狀,鹽酸普萘洛爾控制心率,病情減輕,2021年8月12日于外院行經鼻腔蝶竇入路鞍區占位切除術,病理結果:垂體腺瘤。免疫組化:腫瘤細胞表達GH(+++),LH(-),ACTH(+++),PRL(+++),FSH(++),TSH(-)。術后未服用抗甲狀腺藥物,復查TSH恢復至正常范圍。2023年4月復查甲狀腺功能正常,TPOAb 375.0 IU/ml,進一步證實該患者合并橋本甲狀腺炎。

圖1 患者2021年7月MR示垂體腺瘤

討 論垂體促甲狀腺激素腺瘤(thyroid-stimulating hormone adenoma,TSH腺瘤)罕見,發病率不足1/100萬,占垂體腺瘤的0.5%～3.0%,目前國內外文獻報道較少[1]。TSH腺瘤早期體積較小不易檢出,易出現漏診誤診,但近年來隨著臨床醫生對TSH腺瘤的了解增多、影像技術進一步發展,垂體瘤的檢出率有升高趨勢[2]。

該病起病隱匿,發病初期癥狀與單純性甲狀腺功能亢進相似,主要包括:(1)TSH分泌過多引起甲狀腺毒癥癥狀及甲狀腺腫大;部分患者可出現甲狀腺功能亢進性心臟病甚至甲狀腺功能亢進危象。患者甲狀腺腫程度不顯著、無突眼和脛前黏液性水腫。(2)垂體壓迫癥候群:包括腫瘤壓迫導致的頭痛;視神經通路壓迫導致視野缺損、視神經萎縮;垂體前葉功能減退(性腺功能減退)。主要與甲狀腺激素抵抗綜合征(resistance to thyroid hormone,RTH)進行鑒別診斷。RTH也非常少見,其主要缺陷在甲狀腺激素受體,80%～90%的RTH有TRβ或TRα基因突變[3]。本例患者一級親屬中未有甲狀腺功能異常者,結合基因檢測結果證實無相關基因突變,排除RTH的可能性。

橋本甲狀腺炎也稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎,是一種自身免疫性疾病,臨床診斷要點在于TPOAb、TgAb,初期可無癥狀,隨著疾病發展可出現一過性甲狀腺功能亢進,最終出現甲狀腺功能減退癥狀。本例患者多次甲狀腺功能結果TPOAb均顯著升高,彩色超聲顯示甲狀腺彌漫性病變,2017年5月短期內體質量顯著下降,伴明顯怕熱多汗、心慌癥狀,表示患者當時處于橋本甲狀腺炎一過性甲狀腺功能亢進期。

本例患者有垂體腺瘤病史4年,有明顯代謝亢進癥狀。結合病史、癥狀及體征,推測TSH存在自主性分泌,垂體性甲狀腺功能亢進可能性大。本次住院期間復查垂體MR示存在垂體瘤,甲狀腺功能三項、TPOAb升高,TRAb、TSI未見異常。視野檢查出現雙眼局限性視野缺損,提示出現垂體瘤占位效應,支持TSH腺瘤合并橋本甲狀腺炎診斷。

該患者未見明確手術禁忌證,術前準備階段需用藥物控制甲狀腺功能亢進癥狀,使TSH恢復正常水平。生長激素類似物為術前準備一線用藥,二線用藥為抗甲狀腺藥物(ATD),必要時使用普萘洛爾降低心率,避免術中出現甲狀腺功能亢進危象引發心力衰竭[4]。藥物除了用于圍手術期控制癥狀,亦可用于術后輔助治療,但長期應用ATD抑制TSH,可能會因為下丘腦—垂體—甲狀腺軸的負反饋調節機制導致TSH腺瘤增大[5]。既往有研究表明,使用生長抑素類似物可有效控制TSH腺瘤引起的促甲狀腺激素分泌過多和相關甲狀腺功能亢進表現,部分患者治療后腫瘤明顯縮小[6-7],且較少出現藥物不良反應[8],局限性在于無法徹底清除病灶,且價格高昂。部分腫瘤呈浸潤性生長,術后存在復發可能,可采取手術聯合術后放療,然而可能導致垂體功能減退,需要終身服用激素替代藥物,因此需要謹慎選擇該治療方式。故對本例患者采用ATD治療控制甲狀腺功能亢進癥狀作術前準備,治療4周后患者高代謝癥狀緩解,病情穩定時于外院行經鼻腔蝶竇入路鞍區占位切除術治療。

術后免疫組化顯示TSH染色陰性,復核結果同前。本例患者臨床表現較為典型,盡管免疫組化結果與術前內分泌檢查及臨床表現不符合,亦不能排除診斷。既往研究中也有相似病例,機制尚不明確,有學者認為這與試劑敏感性有關[9],考慮為術前口服ATD控制癥狀,抑制了TSH分泌,可能出現TSH免疫組化假陰性。結合患者術后甲狀腺毒癥癥狀消失,TSH水平降低等結果,綜合分析,維持TSH腺瘤合并橋本甲狀腺炎診斷。

此外,本例患者為57歲男性,體型消瘦,否認既往使用糖皮質激素抗甲狀腺治療史,骨密度檢查結果提示骨量減少,不能排除與甲狀腺功能亢進有關。正常的甲狀腺功能對維持骨代謝至關重要,既往文獻報道顯示,甲狀腺功能亢進患者更容易發生骨質疏松[10]。類似地,對于TSH腺瘤患者而言,過量分泌的甲狀腺激素可使骨代謝速度加快,導致骨吸收速率大于骨形成速率,最終機體骨密度及骨礦化量水平下降,進而導致骨質疏松,甚至發生脆性骨折,影響患者生活質量,及時進行治療干預,控制好甲狀腺功能對患者骨骼健康十分重要。

本例患者病史較長,病程中未遵醫囑進行規范的抗甲狀腺激素治療,癥狀逐漸加重,術前MR已提示進展為垂體大腺瘤。既往有研究顯示TSH腺瘤術后緩解率較高,約70%的TSH腺瘤患者術后甲狀腺功能亢進癥狀緩解[11],之后將對該患者進行長期隨訪,觀察術后長期療效。