角膜炎—魚鱗病—耳聾綜合征1例并文獻復習

唐志平

患兒,男,4歲。因全身皮膚干燥脫屑4年于2013年7月1日來院就診。患兒出生時呈火棉膠嬰兒狀,全身包裹一層火棉狀白色膠膜。頭發、眉毛稀疏,眼瞼輕度外翻,皮膚粗糙、脫屑,面部皮紋加深,呈老人貌,身體活動度差。出生4個月后出現眼角膜混濁、角膜上血管翳,頭皮覆厚層痂皮,呈黑褐色蠣殼樣改變,后軀干四肢出現大片褐色鱗屑。患兒2歲學說話,4歲方能走路,且行動較同齡人遲緩。調查其家系3代共8人,父母非近親結婚,家系中其他成員未見類似疾病。入院查體:身高90 cm,體質量11 kg,頭發、眉毛缺失,全身皮膚干燥、脫屑,角化過度(圖1)。頭頂覆蓋厚層黑褐色圬痂,伴有惡臭。耳后淋巴結腫大,指(趾)甲增厚、分離并發白,牙齒發育正常。眼科檢查:雙眼均有角膜混濁,角膜血管翳(圖2);聽力檢查:左耳中度耳聾,右耳重度先天感音神經性耳聾。實驗室檢查:血白細胞12.5×109/L,生化、梅毒、艾滋、血清IgG均未見異常,頭皮膿性分泌物培養:金黃色葡萄球菌呈陽性,頭皮處黃痂真菌鏡檢示菌絲陽性,培養結果為白色念珠菌。指(趾)甲真菌檢查均陰性。組織病理檢查:臀部見表皮高度角化過度,角質層增厚,局部角化不全,表皮乳頭瘤樣增生,顆粒層增厚,真皮淺層淋巴細胞浸潤(圖3)。抽取家系成員外周血5 ml,提取DNA,PCR特異性擴增GJB2基因,并進行雙向DNA測序,結果發現患者GJB2 c.148G>A(D50N)突變,患者家系其他成員均未發現此突變(圖4)。

圖1 全身皮膚干燥、脫屑,角化過度 圖2 角膜混濁,角膜血管翳

注:角質層網欄狀角化過度,表皮突下延呈乳頭瘤樣增生,顆粒層增厚,真皮淺層血管周圍稀疏,以淋巴細胞為主的炎細胞浸潤。圖3 臀部組織病理學檢查結果(HE染色,×400)

注:A.患兒GJB2 148 位堿基發生 c.148G→A突變; B.家系中其他成員GJB2外顯子2測序結果未見突變圖4 患兒和家系其他成員基因測序結果

根據臨床表現、病理特點結合基因測序結果診斷為角膜炎—魚鱗病—耳聾(keratitis-ichthyosis-deafness,KID)綜合征。給予口服阿維A、抗生素,外用維生素E乳膏、尿素潤膚露等,并外用莫匹羅星軟膏聯合舍他康唑乳膏抗感染治療,角膜炎給予外用環孢素眼藥水及人工淚液,神經性耳聾建議佩戴助聽器以改善認知功能,目前患兒隨訪中。

討 論角膜炎—魚鱗病—耳聾綜合征是一種罕見的先天性外胚層發育不良性皮膚病,以魚鱗病樣角化過度、血管性角膜炎、感音神經性耳聾為臨床特征。它最早在1915年由Burns報道,Senter及其團隊在1978年描述了此綜合征,但直到1981年,Skinner等才系統地描述了18個病例,對臨床三大特征進行了總結,并正式命名為KID綜合征。該綜合征主要由縫隙連接蛋白基因家族的 GJB2基因突變所致。診斷主要依據3個臨床特征,部分患者還可伴有毛發稀疏、眉毛脫落、睫毛脫落、瘢痕性禿發,指(趾)甲營養不良、牙齒畸形、少汗、精神發育遲滯、腦Dandy-Walker畸形等。部分學者提出 KID 綜合征患者可能存在免疫缺陷,對細菌和真菌的易感性增加[1]。KID綜合征患者發生鱗狀細胞癌的風險較高,發生率為12%～15%[2]。2004年國內報道首例KID綜合征患者,表現為典型的角化過度、血管性角膜炎及雙側重度感音神經性耳聾,以及掌跖角化、毛發缺失、甲營養不良、口周皺褶、反復皮膚感染、齲齒及腦Dandy-Walker畸形[3],隨訪6年后發生了鱗狀細胞癌和增生性外毛根鞘瘤[4]。隨著病例數的增加和臨床特征的總結,發現并非每例KID患者都具有魚鱗病、角膜炎、聽力障礙等三大主要特征,部分患者會以某一個或某幾個癥狀較突出,不同的基因突變所致的臨床表現不甚一樣,即使相同的基因突變臨床表型也存在差異。目前國內報道的KID綜合征均具有角膜炎、魚鱗病和耳聾的典型表現,6例為D50N突變,1例為S17F突變,3例未做基因檢測。這與國外報道的多數為D50N突變一致,國外也有報道G45E、A88V、N14K、D50Y、G11E、G12R、A40V、N14Y、M34T等突變類型。該患兒有典型的魚鱗病樣皮損、角膜血管翳、耳聾的典型癥狀,且頭皮有嚴重的感染,甚似皮膚黏膜念珠菌病,病原學檢查為金黃色葡萄球菌和白色念珠菌, 指(趾)甲為典型的原發病損害,無真菌感染,最后通過基因檢測確診為KID綜合征。因此建議臨床上有嚴重魚鱗病傾向或伴有嚴重皮膚黏膜念珠菌感染者,應盡早做GJB2基因診斷,以防漏診或誤診為慢性皮膚黏膜念珠菌病。KID綜合征本質是基因突變,目前沒有特效療法。有報道稱口服維甲酸可改善皮膚角化癥狀,張錫寶等[3]曾報道1例國內16歲KID綜合征患者,口服阿維A及外用維A酸乳膏治療有效。對KID患者的眼部癥狀可外用人工淚眼、抗生素、糖皮質激素、環孢素A,部分患者癥狀有所改善,但并不能阻止血管性角膜炎的進行性發展[5]。國外學者嘗試過角膜表面切削術、異體角膜移植、羊膜移植、板層和穿透性角膜移植等治療方法,但都沒有阻止視力的進行性喪失[6]。Caye等[7]報道結膜下注射貝伐單抗可阻止早期血管性角膜炎的進展,但遠期療效尚未肯定。KID患者耳聾通常是先天性的,佩戴助聽器可以改善,早期佩戴可較早改善患者學習、認知和社會交往能力,對于重癥患者可嘗試耳蝸植入,但該方法手術復雜、費用較高,易受皮膚感染導致失敗率增加,目前成功案例較少[8]。