度拉糖肽促進糖尿病足潰瘍患者潰瘍愈合的臨床研究

杜延芬,馬君,吳燕林,李丹,王躍臻

糖尿病足為糖尿病最嚴重并發癥之一,約33%糖尿病患者會發生感染,從而出現糖尿病足潰瘍,其具有較高致殘率,是造成糖尿病患者非創傷性截肢的重要原因[1-2]。糖尿病足潰瘍往往遷延不愈,除有效控制血糖、促使潰瘍愈合,還需關注現有降糖藥物是否具有除降糖外的促創面愈合作用,從而優化糖尿病足潰瘍治療方案[3]。研究指出,胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)不僅具有降糖效果,還具有降脂、降低心血管疾病發生率效果,常用于糖尿病的治療[4-5]。且相關動物實驗表明,GLP-1RA還具有促進血管生成、抗炎、抗氧化作用,對于糖尿病足潰瘍的治療具有一定促進作用,或許可成為糖尿病足潰瘍的潛在靶向藥物[6]。但目前國內尚缺乏相關研究報道,基于此,本研究嘗試探究新型GLP-1RA度拉糖肽在促進糖尿病足潰瘍患者潰瘍愈合中的應用價值,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年3月—2022年6月河北省張家口第一醫院東院區內分泌科收治糖尿病足潰瘍患者92例作為研究對象,按照隨機數字表法按1∶1比例分為對照組、觀察組,各46例。2組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究已經獲得醫院倫理委員會批準(K20210208008) ,患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與觀察組糖尿病足潰瘍患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of Diabetic foot ulcer patients between the control group and the observation group

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①糖尿病均符合《國家基層糖尿病防治管理指南(2018)》[7]診斷標準;糖尿病足潰瘍均符合《中國糖尿病足防治指南(2019版)(Ⅰ)》[8]中相關診斷標準;②均為2型糖尿病;③依從性良好,均可配合完成相關檢查、治療。(2)排除標準:①精神異常、認知障礙;②合并重要器官功能障礙;③存在免疫、血液、內分泌系統疾病;④其他原因導致的足部潰瘍;⑤伴惡性腫瘤;⑥存在糖尿病其他并發癥;⑦對本研究涉及藥物過敏。

1.3 治療方法 對照組:采用常規對癥治療,包括抗感染、控制血壓、血脂、創面清理,同時采用降糖藥物(非度拉糖肽類藥物)控制血糖水平。觀察組:在對照組基礎上加用度拉糖肽(Eli Lilly Nederland B.V.)每次1.5 mg皮下注射,每周1次。2組均治療8周。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 觀察糖尿病足潰瘍:記錄2組治療前、治療8周后潰瘍愈合情況,包括潰瘍面積、潰瘍愈合率。

1.4.2 潰瘍局部癥狀評分:比較2組治療前、治療8周后潰瘍局部癥狀評分,包括創面深度、腐肉覆蓋、紅腫范圍、分泌物、肉芽情況,其中創面深度:0分(愈合),2分(<0.5 cm),4分(0.5～1 cm),6分(>1 cm);腐肉覆蓋:0分(無腐肉覆蓋),2分(<30%腐肉覆蓋),4分(30%～70%腐肉覆蓋),6分(>70%腐肉覆蓋);紅腫范圍:0分(無紅腫),2分(距傷口邊緣<1 cm),4分(距傷口邊緣1～3 cm),6分(距傷口邊緣>3 cm);分泌物:0分(無分泌物),2分(血清樣分泌物),4分(膿液稠厚分泌物),6分(膿液稠厚,臭穢);肉芽情況:0分(愈合),2分(肉芽紅活,呈小顆粒狀),4分(肉芽淡紅或暗紅),6分(肉芽水腫,肉色不鮮)。

1.4.3 創面炎性因子水平檢測:于2組治療前、治療8周后取創面組織,置于自動勻漿機(浙江恒岳儀器有限公司,新芝SCIENTZ-DY200)勻漿,提取勻漿液,離心取上清液,以酶聯免疫吸附法測定環氧化酶-2(COX-2)、白介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α),試劑盒購自上海酶聯生物公司。

1.4.4 血清血管生成因子檢測:于治療前后取患者空腹肘靜脈血4 ml,離心留取血清,以酶聯免疫吸附法測定血管生成因子水平[血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、色素上皮衍生因子(PEDF)],試劑盒購自杭州聯科生物公司。

1.4.5 不良反應發生率:記錄2組治療期間不良反應發生情況,包括惡心、嘔吐、腹瀉、胃脹氣等。

1.5 療效評價標準[9]癥狀消失,潰瘍愈合為臨床治愈;潰瘍愈合>80%,癥狀明顯改善為顯效;潰瘍愈合50%～80%,癥狀有所減輕為有效;未達到上述標準為無效?？傆行?(臨床治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 治療8周后,觀察組總有效率為93.48%,高于對照組的78.26%,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 對照組、觀察組糖尿病足潰瘍患者臨床療效比較 [例(%)]Tab.2 Comparison of clinical efficacy of Diabetic foot ulcer patients between the control group and the observation group

2.2 2組潰瘍愈合情況比較 2組治療前潰瘍面積比較,差異無統計學意義[(14.52±3.01)cm2vs. (14.01±3.25)cm2,P>0.05];治療8周后2組潰瘍面積均較治療前縮小,且觀察組顯著小于對照組[(5.54±1.21)cm2vs. (7.26±2.05)cm2,t=4.901,P<0.001]。觀察組潰瘍愈合率高于對照組[(72.65±10.21)% vs. (63.77±8.94)%,t=4.438,P<0.001]。

2.3 2組治療前后潰瘍局部癥狀評分比較 2組治療前創面深度、腐肉覆蓋、紅腫范圍、分泌物、肉芽情況評分比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療8周后2組創面深度、腐肉覆蓋、紅腫范圍、分泌物、肉芽情況評分均較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.01),見表3。

表3 對照組、觀察組糖尿病足潰瘍患者治療前后潰瘍局部癥狀評分比較分)Tab.3 Comparison of ulcer local symptom scores of Diabetic foot ulcer patients in the control group and the observation group before and after treatment

2.4 2組治療前后創面炎性因子水平比較 2組治療前創面內COX-2、IL-1β、TNF-α水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療8周后2組創面內COX-2、IL-1β、TNF-α水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.05),見表4。

表4 對照組、觀察組糖尿病足潰瘍患者治療前后創面炎性因子水平比較Tab.4 Comparison of the levels of inflammatory factors on the wound surface of Diabetic foot ulcer patients in the control group and the observation group before and after treatment

2.5 2組治療前后血管生成因子水平比較 2組治療前血清VEGF、bFGF、PEDF水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)；治療8周后2組血清VEGF、bFGF升高,PEDF水平降低,且觀察組升高/降低幅度大于對照組(P<0.01),見表5。

表5 對照組、觀察組糖尿病足潰瘍患者治療前后血管生成因子水平比較Tab.5 Comparison of angiogenic factor levels between the control group and the observation group before and after treatment in patients with Diabetic foot ulcer

2.6 2組不良反應發生率比較 2組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(χ2/P=0.111/0.740),見表6。

表6 對照組、觀察組糖尿病足潰瘍患者不良反應發生率比較 [例(%)]Tab.6 Incidence of adverse reactions in patients with Diabetic foot ulcer in the control group and the observation group Comparison

3 討 論

糖尿病足為糖尿病常見并發癥,其發生是由于機體長期處于高血糖狀態導致周圍神經、下肢血管發生病變,使足部深層組織破壞、潰瘍、感染等,若治療不及時,可引發全身性感染、嚴重關節病,進而截肢,甚至死亡,對患者生命安全產生嚴重威脅,糖尿病足已成為糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一[10]。

針對糖尿病足的治療多通過降糖、調脂、降壓、營養支持、對患足進行局部清創換藥等基礎治療,并根據患者情況予以抗生素控制感染,使用抗血小板、擴血管、抗凝藥物改善下肢血液循環等[11]。但鑒于糖尿病足患者潰瘍愈合困難、治療花費巨大,同時面臨高截肢率風險,近年來我國糖尿病足住院醫療費用顯著增長,給家庭及社會帶來沉重衛生及經濟負擔。因此,除有效控制血糖外,還應關注現有降糖藥物是否具有創面愈合的降糖外效果,從而優化糖尿病足潰瘍治療方法。GLP-1屬于多肽類激素,其由小腸下段的L細胞分泌,可通過葡萄糖濃度依賴方式降低血糖,同時還可保護胰島β細胞,但天然GLP-1易被二肽基肽酶4(DPP-4)分解,為使GLP-1更好地發揮作用,臨床研發出GLP-1RA,其具有與GLP-1類似的作用,可通過葡萄糖濃度依賴性形式促使胰島素分泌,從而控制血糖水平,還可降脂、降壓、減輕體質量、減少心血管疾病的發生,目前已廣泛應用于糖尿病的臨床治療[12]。近年來隨著研究深入發現,GLP-1RA不僅具有降糖效果,還能通過激活角質形成細胞中的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路促進創面愈合,在降低糖尿病患者截肢率中具有重要意義[13-14]。度拉糖肽為新型GLP-1RA, 2019年在我國上市,其與GLP-1有90%的同源性,是一種周期制劑,半衰期長,每周只需注射1次,可提升患者治療依從性,且度拉糖肽在糖尿病的治療中安全有效[15]。本研究在常規治療的基礎上加用度拉糖肽治療糖尿病足潰瘍患者,發現不僅療效顯著提升,還可促使潰瘍愈合,減輕潰瘍局部癥狀,表明度拉糖肽不僅具有降糖效果,還可促使潰瘍愈合。此外采用度拉糖肽治療并未明顯增加藥物不良反應,安全性較好。對于糖尿病足患者可優先考慮采用度拉糖肽進行降糖治療。

研究指出,在糖尿病足潰瘍的發展過程中創面內持續激活的炎性反應影響創面修復,是造成潰瘍遷延不愈的重要原因;其次血管生成在糖尿病足潰瘍愈合中同樣具有重要作用[16-17]。為進一步探究度拉糖肽促使糖尿病足患者潰瘍愈合的相關機制,本研究圍繞創面炎性因子及血清生長因子進行分析。COX-2、IL-1β、TNF-α為常見炎性因子,其中TNF-α由單核巨噬細胞分泌,具有較強的促炎效果;IL-1β為白介素家族中促炎活性成員之一,能促使炎性細胞活化、浸潤,加重機體炎性反應;有研究證實,TNF-α、IL-1β在糖尿病足潰瘍的發生、發展中具有重要作用[18-19]。COX-2為重要炎性因子,是前列腺素內氧化酶還原酶,在多種炎性反應密切相關的細胞中表達,糖尿病患者在高糖狀態下使COX-2表達增加,引起外周血管病變,從而促使足潰瘍的發生[20]。本研究通過檢測治療前后創面內炎性因子水平發現,治療后觀察組創面內COX-2、IL-1β、TNF-α水平較對照組低,說明度拉糖肽可降低創面內炎性因子水平,從而促使局部癥狀改善、潰瘍愈合,這可能是觀察組效果顯著的原因之一。此外,傷口愈合過程中血管生成具有重要作用,VEGF可促使血管內皮細胞增殖,促進血管生成,而糖尿病足患者VEGF水平明顯降低,導致潰瘍難以愈合;bFGF可促使內皮細胞增殖,促進內皮細胞分泌VEGF,有助于新生血管生成,其水平增加有助于糖尿病足潰瘍愈合[21]。PEDF為抑制血管生成因子,能對Wnt/β-catenin信號通路產生影響,抑制內皮祖細胞活化、增殖,從而影響血管生成及潰瘍愈合[22]。本研究數據顯示,治療后觀察組血清VEGF、bFGF、PEDF水平均得到改善,由此推測度拉糖肽能調節血管生成因子表達,促進血管新生,為潰瘍愈合提供有利條件,從而促使潰瘍愈合,減輕潰瘍局部癥狀,但具體相關機制尚未明確,可作為后續研究重點。

綜上所述,度拉糖肽在糖尿病足潰瘍患者中應用效果顯著,可有效促使潰瘍愈合,減輕潰瘍局部癥狀,降低創面炎性反應,調節血管生成因子表達,且安全性高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

杜延芬:設計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;馬君、王躍臻:提出研究思路,分析試驗數據,論文審核;吳燕林:實施研究過程,資料搜集整理,論文修改;李丹:進行統計學分析